5月13日，國際期刊Cell Research 在線發(fā)表了由中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員高召兵和中國科學(xué)院生物物理研究所研究員徐濤團(tuán)隊(duì)聯(lián)合研究的最新科研成果。該項(xiàng)工作從全新角度研究并詮釋了“一個(gè)電壓門控鉀離子通道需要幾個(gè)電壓感受單元”這一領(lǐng)域內(nèi)極受關(guān)注的問題。
電壓門控鉀離子通道包括40余個(gè)成員，廣泛分布于大腦、心臟、腎臟、胰臟、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)以及肌肉等組織中，在一系列生命活動(dòng)中發(fā)揮重要功能。編碼電壓門控鉀離子通道的基因缺陷會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)、心臟、肌肉及代謝等相關(guān)疾病，其小分子調(diào)節(jié)劑已廣泛應(yīng)用于臨床治療。
電壓門控鉀離子通道是對(duì)稱四聚體結(jié)構(gòu)，每個(gè)亞基在結(jié)構(gòu)上可分為感受膜內(nèi)外電壓變化的電壓感受單元（VSD;Voltage Sensing Domain）和負(fù)責(zé)通過離子的通道孔道區(qū) (Pore Domain)，因此每個(gè)電壓門控鉀通道包含四個(gè)電壓感受單元。電壓感受單元如何感受電壓變化進(jìn)而控制孔道區(qū)開關(guān)是離子通道領(lǐng)域最受關(guān)注的研究方向，學(xué)者將這個(gè)問題凝練為“一個(gè)電壓門控鉀通道需要幾個(gè)電壓感受單元”。過去20年來，雖然領(lǐng)域內(nèi)的學(xué)者們采用包括結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計(jì)算生物學(xué)、分子生物學(xué)在內(nèi)的多種手段對(duì)這個(gè)問題進(jìn)行了深入和廣泛的研究，但結(jié)果迥異，迄今仍無共識(shí)。
針對(duì)這一困擾已久的問題，上海藥物所和生物物理所的研究人員另辟蹊徑，發(fā)展了一套稱為“GVTDT，Graft VSD To Dimeric TASK3”的電壓感受單元移植策略。在這套策略中，研究人員使用一種本身不包含電壓感受單元的TASK3鉀通道作為受體（host)，而將不同電壓門控鉀通道看作提供電壓感受單元的供體（donor)，采用分子生物手段將供體的電壓感受單元移植給受體，進(jìn)而構(gòu)建出含有兩個(gè)甚至一個(gè)電壓感受單元的新型人工通道。研究人員發(fā)現(xiàn)，這些新構(gòu)建的通道具有與原供體類似的電壓敏感性，可以被電壓開放和關(guān)閉，證明一個(gè)電壓感受單元即可以有效調(diào)控電壓敏感鉀通道的開放和關(guān)閉，是電壓感受單元調(diào)控孔道區(qū)這一研究方向的重要進(jìn)展。
值得一提的是，這些新構(gòu)建的通道可被作用于原供體電壓感受單元的小分子藥物所調(diào)控，實(shí)現(xiàn)了小分子敏感性在不同鉀通道中的移植。電壓感受單元是很多藥物的作用位點(diǎn)，靶向電壓感受單元是發(fā)現(xiàn)亞型選擇性調(diào)節(jié)劑和藥物的有效途徑之一。該項(xiàng)研究為發(fā)展作用于電壓感受單元的選擇性離子通道藥物提供了新工具蛋白和新思路。
上海藥物所博士研究生蘭茜和生物物理所博士研究生樊春燕為研究論文的共同第一作者，共同作者還有生物物理所紀(jì)偉博士和上海藥物所碩士研究生田福云，通訊作者為高召兵和徐濤。該項(xiàng)研究工作得到了國家重大科學(xué)研究計(jì)劃、國家自然基金委、中科院和上海市科委等基金的資助。
移植電壓和小分子敏感性的GVTDT策略
