升麻是世界公認的著名植物藥，其提取物廣泛用于治療更年期綜合癥和骨質(zhì)疏松等綜合癥，在歐美備受關(guān)注。中國科學院昆明植物研究所邱明華研究組自2007年發(fā)現(xiàn)的升麻生物堿被NPR列為熱點化合物（NPR,2007,24:500）之后，一直持續(xù)進行升麻三萜抗腫瘤活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)研究。
近期，該研究組的博士后年寅從云南升麻（Cimicifuga yunnanensis）中得到了新骨架分子 Cimyunnins A-D (1-4)�；衔�1的結(jié)構(gòu)特征為存在一個由C-22-C-26構(gòu)建而成的環(huán)戊烯酮G環(huán)。其中C-22與C-26形成罕見的碳碳連接，C-22和C-23脫氫成烯，C-24為羰基取代�；衔�2和3是一對差向異構(gòu)體（C-25甲基），結(jié)構(gòu)與1相似，主要區(qū)別為C-26位由羰基取代�；衔�4則含有一個C-23-C-27位經(jīng)過C-C重排形成的新五元內(nèi)酯環(huán)。同時發(fā)現(xiàn)這些新骨架分子Cimyunnins A-D（1-4）的抗血管生成與一線藥物舒尼替尼（Sunitinib）相當?shù)幕钚浴imyunnins A在2.5 µM下6、12及24小時均可以顯著抑制HUVECs細胞的遷移，作用與陽性對照Sunitinib相當；在雞胚絨毛尿囊膜模型（CAM Assay）的離體組織實驗中（Fig 13c），10 nM/egg的Cimyunnin A同樣表現(xiàn)出了與Sunitinib相當?shù)难苌梢种苹钚�。研究表明對該通路下游靶標進行研究發(fā)現(xiàn)磷酸化的AKT (Ser473)及ERK (Thr202/Tyr204)的表達同樣受到了抑制。而與此同時VEGFR2，ERK及AKT 總的表達量卻沒有變化，說明1是通過直接作用于血管內(nèi)皮細胞表面的VEGFR2進而抑制該信號通路達到抗血管生成的作用。它代表了一種新穎的抗血管生成活性分子的結(jié)構(gòu)模板。這個發(fā)現(xiàn)拓寬了對升麻活性的認識，展現(xiàn)了新的研究領(lǐng)域。與研究員楊靜合作完成立體結(jié)構(gòu)確定，與昆明理工大學教授張繼虹合作完成活性研究。上述成果以New Anti-angiogenic Leading Structure Discovered in the Fruit of Cimicifuga yunnanensis 為題發(fā)表于Scientific Reports, 2015, 5, 9026-9030. doi: 10.1038/srep09026)。
三陰性乳腺癌是缺少特效治療藥物的一類特型乳腺癌。最近與中國科學院昆明動物研究所陳策實研究組合作，年寅從升麻三萜化合物篩選抑制三陰性乳腺癌（TNBC）的活性物質(zhì)時，發(fā)現(xiàn)從云南升麻中得到的KHF16能夠有效抑制TNBC細胞系的體外存活，KHF16為升麻三萜中C-22與C-16形成6元環(huán)醚的特征類型。深入研究表明，KHF16能夠顯著誘導MDA-MB-468和SW527的細胞增殖，將癌細胞的細胞周期阻滯在G2/M期，同時誘導細胞凋亡。KHF16能降低XIAP、Mcl-1、Survivin和 Cyclin B1/D1等蛋白的表達水平。機制研究發(fā)現(xiàn)KHF16抑制TNBC細胞中NF-κB信號通路。KHF16強烈阻斷IKKα/β和IKBα磷酸化，p65入核以及NF-κB下游靶基因包括XIAP，Mcl-1和Survivin的表達。 該研究結(jié)果表明來源于云南升麻的活性分子KHF16具有抑制多種腫瘤細胞存活的活性，尤其是能阻斷NF-κB信號通路來誘導TNBC細胞的細胞周期阻滯和凋亡。最近，該項研究結(jié)果KHF16 is a Leading Structure from Cimicifuga foetida that Suppresses Breast Cancer Partially by Inhibiting the NF-kB Signaling Pathway 在線發(fā)表在Theranostics 雜志上（Theranostics 2016, 6(6):875-886. doi: 10.7150/thno.14694）。
同時，邱明華組的王衛(wèi)華從大三葉升麻中發(fā)現(xiàn)A環(huán)開環(huán)后形成七元環(huán)內(nèi)脂的新升麻三萜化合物，與中國科學院成都生物研究所研究員王飛合作發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞毒活性，深入研究表明這些活性升麻三萜對STAT3信號通路具有抑制活性（Tetrahedron, 2015, 71:8018-8025）。這是升麻三萜具有STAT3信號通路活性的首次報道。
該研究由國家自然科學基金（U1192604, 8112010819, 81302670, 81560432）等項目資助。
圖1 云南升麻新穎結(jié)構(gòu)活性分子Cimyunnins A-D（1-4）的發(fā)現(xiàn)及其血管生成抑制活性
圖2 三陰性乳腺癌抑制劑KHF16的發(fā)現(xiàn)及部分抑制NF-kB信號通路的作用機制
