鈣信號(hào)是重要的細(xì)胞內(nèi)離子信號(hào)，其廣泛參與了受精與發(fā)育、學(xué)習(xí)記憶與認(rèn)知、基因表達(dá)與調(diào)控、細(xì)胞的增殖與分化、細(xì)胞存活與死亡等多種細(xì)胞生命活動(dòng)過(guò)程。鈣信號(hào)系統(tǒng)的紊亂與多種人類重大疾�。ㄈ绺哐獕骸⑿呐K病、中風(fēng)、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤、糖尿�。┟芮邢嚓P(guān)。
鈣離子作為鈣信號(hào)系統(tǒng)的離子信使，其在胞內(nèi)的濃度必須被精確地調(diào)控以達(dá)到信號(hào)傳遞的忠實(shí)性和準(zhǔn)確性。胞內(nèi)鈣庫(kù)的鈣釋放是鈣信號(hào)觸發(fā)的一個(gè)重要途徑。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是胞內(nèi)的重要鈣庫(kù)，所以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的鈣離子必須維持一個(gè)穩(wěn)定的水平才能保證鈣信號(hào)的準(zhǔn)確性。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的鈣水平過(guò)高或過(guò)低都會(huì)造成鈣信號(hào)紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞生理功能異常和疾病。
目前人們已經(jīng)知道內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣排空可以激活細(xì)胞質(zhì)膜上的一種鈣通道，進(jìn)而導(dǎo)致外鈣內(nèi)流和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子的補(bǔ)充。這種由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣釋放激活的鈣通道即為CRAC (Ca2+ Release Activated Ca2+) 通道，它在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣穩(wěn)態(tài)維持和鈣信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮著重要作用。但是，細(xì)胞如何主動(dòng)應(yīng)對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫(kù)的鈣離子過(guò)載尚屬未知。
中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所唐鐵山課題組與美國(guó)克利夫蘭州立大學(xué)周愛(ài)民課題組、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所陳佺課題組、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所李揚(yáng)課題組等合作，綜合運(yùn)用多種實(shí)驗(yàn)手段，在闡釋細(xì)胞應(yīng)對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子過(guò)載機(jī)制方面獲得突破性進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的跨膜蛋白TMCO1可以感知內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中過(guò)高的鈣濃度并形成具有鈣離子通道活性的四聚體，主動(dòng)地將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中過(guò)多的鈣離子排出，從而消除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣過(guò)載給細(xì)胞帶來(lái)的多種威脅。一旦內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的鈣濃度恢復(fù)到正常水平，四聚體發(fā)生解聚，鈣通道活性隨之消失。因此細(xì)胞可以通過(guò)TMCO1可逆的聚合/解聚，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)并釋放內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中過(guò)多的鈣離子以維持鈣庫(kù)鈣穩(wěn)態(tài)。他們將這種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣過(guò)載激活的鈣通道命名為CLAC (Ca2+ Load Activated Ca2+)通道。
TMCO1基因突變可導(dǎo)致一種常染色體隱性遺傳病——腦面胸發(fā)育異常疾病�；颊咧饕园V呆和顱面胸畸形為特征。TMCO1基因敲除小鼠能夠模擬癡呆-顱面胸畸形患者的主要病理特征，并進(jìn)一步證實(shí)了模型小鼠細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)存在嚴(yán)重失衡。因此作者提出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣濃度過(guò)高很可能是導(dǎo)致患者癡呆和顱面胸畸形的根本原因。CLAC通道的發(fā)現(xiàn)不僅在鈣信號(hào)調(diào)控領(lǐng)域取得了原創(chuàng)性的突破，也為腦-顱面-胸發(fā)育異常綜合癥的治療提供了重要線索。鑒于鈣庫(kù)鈣穩(wěn)態(tài)失衡在阿爾茲海默病和帕金森病病理發(fā)生中的重要作用，CLAC通道的發(fā)現(xiàn)也為這兩種人類疾病的治療提供了潛在的靶點(diǎn)。
該研究結(jié)果于5月19日在線發(fā)表在Cell 期刊。該研究得到了科技部重大基礎(chǔ)研究計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。
CLAC通道維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫(kù)鈣穩(wěn)態(tài)的工作模型
