精神分裂癥是一種以幻覺(jué)、幻想、情感失調(diào)和認(rèn)知功能障礙為主要特征的精神疾病，具有較高的遺傳性，影響全球約1%的人口。目前主要認(rèn)為精神分裂癥是由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用，導(dǎo)致大腦發(fā)育異常引發(fā)的。CRMP2是一種多功能蛋白，參與細(xì)胞骨架的動(dòng)態(tài)調(diào)控和囊泡運(yùn)輸調(diào)控。人類(lèi)遺傳學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的研究提示CRMP2與精神分裂癥相關(guān)，但是體內(nèi)功能和可能導(dǎo)致精神分裂癥具體的機(jī)制仍然不清楚。
中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所許執(zhí)恒研究組與約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院明國(guó)麗研究組合作，通過(guò)建立Crmp2大腦特異性敲除小鼠（cKO）模型并進(jìn)行了系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)在整體形態(tài)學(xué)上，cKO小鼠側(cè)腦室明顯擴(kuò)大，但是大腦皮層的分層基本正常；行為學(xué)分析上，cKO小鼠表現(xiàn)為自發(fā)活動(dòng)水平增加、抑郁樣行為增加、社交缺乏、前脈沖抑制和空間工作記憶及海馬依賴(lài)的空間學(xué)習(xí)和記憶損傷，模擬了精神分裂癥病人的癥狀；生化分析表明，海馬突觸后膜致密區(qū)NMDA受體亞基GluN1和GluN2B顯著減少；精細(xì)的形態(tài)學(xué)分析表明，cKO小鼠海馬CA1區(qū)的錐體神經(jīng)元樹(shù)突的復(fù)雜度減少、樹(shù)突棘的密度和體積減小，并伴有突觸后膜致密區(qū)的厚度顯著變�。浑娚硖匦苑治霰砻�，cKO小鼠海馬CA1區(qū)TBS誘導(dǎo)的LTP損傷；有趣的是，研究人員發(fā)現(xiàn)cKO小鼠海馬齒狀回區(qū)成年神經(jīng)的發(fā)生明顯異常。因此，他們的研究確定了CRMP2基因與精神分裂癥的相關(guān)性，證實(shí)成年突觸和神經(jīng)環(huán)路形成異常，可能是導(dǎo)致cKO小鼠表現(xiàn)出精神分裂癥樣行為的基本原因。該研究為今后精神分裂癥的病理機(jī)制研究和臨床藥物篩選提供了有價(jià)值的動(dòng)物模型。
該研究結(jié)果發(fā)表在6月1日出版的Nature Communications (doi: 10.1038/ncomms11773, PMID:27249678)上，許執(zhí)恒實(shí)驗(yàn)室博士生張鴻聲、副研究員王雅清和約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院Eunchai Kang 為論文的共同第一作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金和科技部“973”項(xiàng)目的支持。
