6月13日，國(guó)際期刊Nature Communications（《自然-通訊》）發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院計(jì)算生物學(xué)研究所王澤峰研究組及大連醫(yī)科大學(xué)汪洋研究組等研究人員的共同研究成果：A splicing isoform of TEAD4 attenuates the Hippo–YAP signalling to inhibit tumour proliferation。該研究成果首次證實(shí)了Hippo-YAP信號(hào)通路可以在RNA水平上被可變剪接調(diào)控，通過(guò)新的剪接異構(gòu)體來(lái)減弱Hippo-YAP信號(hào)，從而抑制腫瘤的增殖。
Hippo-YAP通路在調(diào)控細(xì)胞增殖和器官大小方面起著關(guān)鍵的作用。它的異常調(diào)控和人類癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。通過(guò)抑制YAP活性來(lái)進(jìn)行腫瘤預(yù)防和治療，是一項(xiàng)極具價(jià)值的可行方案。在現(xiàn)有的模型中，Hippo信號(hào)通路主要是通過(guò)調(diào)控蛋白的磷酸化以及降解從而發(fā)揮其功能。在正常情況下，YAP會(huì)被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核并特異性地結(jié)合一種稱為TEAD的轉(zhuǎn)錄因子，從而激活一系列促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的基因表達(dá)。然而，Hippo的活化可導(dǎo)致YAP的磷酸化，使YAP被貯留在胞質(zhì)中，從而被降解。
有趣的是，這一信號(hào)通路中的很多關(guān)鍵成分卻在RNA水平上受到可變剪接的廣泛調(diào)控。但是，這些關(guān)鍵分子通過(guò)可變剪接所產(chǎn)生的異構(gòu)體的生物學(xué)功能尚不清楚。可變剪接是導(dǎo)致人類基因組蛋白編碼復(fù)雜性的關(guān)鍵機(jī)制。同時(shí)，剪接的無(wú)序調(diào)控還是癌癥發(fā)生的一個(gè)重要標(biāo)志。在之前的研究中，該項(xiàng)目的研究人員就曾鑒定并研究過(guò)一個(gè)綜合性剪接因子RBM4，它可以調(diào)控很多導(dǎo)致細(xì)胞增殖、遷移和凋亡的剪接事件，從而被認(rèn)為是一個(gè)潛在的腫瘤抑制因子。
在這項(xiàng)新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)Hippo-YAP通路可以被TEAD4的剪接轉(zhuǎn)換所調(diào)控。因?yàn)閅AP本身沒(méi)有DNA結(jié)合域，所以YAP的活性是通過(guò)結(jié)合TEAD來(lái)實(shí)現(xiàn)的。TEAD4可以特異性地將YAP招募到靶DNA上，從而激活細(xì)胞增殖。TEAD4通過(guò)可變剪接可以產(chǎn)生一種短的異構(gòu)體——TEAD4-S。TEAD4-S在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中都存在，它缺乏N-端的DNA結(jié)合域但保留了YAP結(jié)合域，在YAP活性調(diào)控中起到與TEAD4競(jìng)爭(zhēng)性的反向調(diào)節(jié)作用。
與此相應(yīng)，TEAD4-S在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)是降低的。腫瘤抑制因子RBM4可以促進(jìn)TEAD4-S的剪接。一旦TEAD4-S的表達(dá)增加，便可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移，并能夠抑制小鼠異種移植模型中腫瘤的生長(zhǎng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，癌癥病人中TEAD4-S表達(dá)較高，生存時(shí)間也會(huì)相應(yīng)延長(zhǎng)。以上研究成果揭示了TEAD4的可變剪接可以調(diào)控Hippo-YAP信號(hào)通路。
此項(xiàng)研究首次證實(shí)了Hippo-YAP通路可被RNA剪接所調(diào)控，例證了這種RNA水平的調(diào)控可能是該通路在細(xì)胞增殖中的一種新型調(diào)控模式。由此推論，很可能在Hippo-YAP信號(hào)通路中也存在其他基因的剪接轉(zhuǎn)換，并在癌癥的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)潛在的癌癥治療方法提供了一些新的思路。
該項(xiàng)研究工作是在王澤峰及汪洋的共同指導(dǎo)下完成的，受到國(guó)家自然科學(xué)基金以及中組部等項(xiàng)目的支持。
RNA的可變剪接對(duì)Hippo-YAP信號(hào)通路的調(diào)控
