近日，中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院強(qiáng)磁場(chǎng)科學(xué)中心研究員劉青松課題組、劉靜課題組針對(duì)慢性髓細(xì)胞性白血病研制出一種新型的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的BCR-ABL小分子靶向抑制劑CHMFL-074。該研究成果以Discovery and Characterization of a Novel Potent Type Ⅱ Native and Mutant BCR-ABL Inhibitor (CHMFL-074) for Chronic Myeloid Leukemia (CML) 為標(biāo)題于國(guó)際醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)期刊Oncotarget上在線發(fā)表（doi: 10.18632/oncotarget.10037）。
慢性髓細(xì)胞白血病(Chronic Myelocytic Leukemia，CML)是骨髓造血干細(xì)胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，以骨髓髓系增生、外周血白細(xì)胞增多及脾臟腫大為主要特征。該型白血病占成人白血病的15%。研究表明，BCR-ABL融合基因的異常表達(dá)及突變?cè)诼运杓?xì)胞性白血病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后過(guò)程中起關(guān)鍵作用。BCR-ABL激酶也是經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的治療CML 的有效藥物作用靶點(diǎn)。目前已經(jīng)上市的針對(duì)BCR-ABL的激酶抑制劑主要為伊馬替尼，該藥已成為治療CML的一線用藥，但伊馬替尼易出現(xiàn)耐藥且進(jìn)口價(jià)格昂貴，這大大阻礙了我國(guó)白血病患者的“生路”。
研究團(tuán)隊(duì)繼前期研發(fā)的高選擇性BCR-ABL抑制劑“CHMFL-ABL-053”之后，通過(guò)理性設(shè)計(jì)（rational design）又開(kāi)發(fā)了基于新的結(jié)構(gòu)母核的高活性BCR-ABL靶向抑制劑CHMFL-074。該抑制劑在體外對(duì)BCR-ABL激酶展現(xiàn)出極強(qiáng)的抑制活性（IC50:25nM），可以有效抑制BCR-ABL陽(yáng)性白血病細(xì)胞系及原代慢性髓細(xì)胞白血病病人白細(xì)胞的增殖。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明CHMFL-074的口服半衰期為3.4小時(shí)，生物利用度為43%，具有較好的成藥性。在臨床前動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，CHMFL-074可以減緩BCR-ABL陽(yáng)性慢性髓細(xì)胞性白血病腫瘤在小鼠體內(nèi)的增長(zhǎng)，100 mg/kg/d的劑量腫瘤抑制率達(dá)65%。
該抑制劑除了顯示出比伊馬替尼更強(qiáng)的BCR-ABL激酶抑制作用外，也對(duì)臨床上出現(xiàn)的一些耐藥性突變，如E255K, F317L, F317I, M356T, Q252H,Y253F 和 H369P有較好的抑制作用。安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院翟志敏團(tuán)隊(duì)的研究顯示，該抑制劑對(duì)于BCR-ABL陽(yáng)性的CML病人的原代細(xì)胞也有較好的抑制作用，并且對(duì)正常的骨髓細(xì)胞表現(xiàn)出了良好的選擇性。此外，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究所教授云彩虹團(tuán)隊(duì)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，CHMFL-074利用羰基氧和BCR-ABL鉸鏈結(jié)合部位結(jié)合，這種特殊的結(jié)合模式也是該抑制劑區(qū)別于其他II型激酶抑制劑的獨(dú)特之處。
目前，該研究成果已經(jīng)申請(qǐng)了中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利和PCT國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)的保護(hù)。劉飛揚(yáng)、王蓓蕾、王強(qiáng)、齊紫平以及陳程是這項(xiàng)工作的主要完成人。該項(xiàng)研究獲得了中組部青年千人計(jì)劃、中組部青年拔尖人才計(jì)劃、中科院百人計(jì)劃以及國(guó)家“973”計(jì)劃等項(xiàng)目的支持。
CHMFL-074對(duì)BCR-ABL激酶的抑制活性及對(duì)慢性髓性白血病小鼠模型的作用效果
