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本發(fā)明涉及藥物制劑，尤其涉及一種高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
1、氟苯尼考是甲砜霉素的3位氟衍生物，屬于新型酰胺醇類廣譜抗生素。該藥最早由美國(guó)先靈-葆雅公司于上世紀(jì)八十年代末研制成功，是一種新型的化學(xué)合成的動(dòng)物專用廣譜抗菌藥。氟苯尼考于1990年首次在日本上市，我國(guó)在2000年通過(guò)了該藥的審批，屬于國(guó)家二類新獸藥。與氯霉素類其他藥物相比，氟苯尼考抗菌活性更優(yōu)，具有吸收良好、體內(nèi)分布廣泛、半衰期長(zhǎng)、在體內(nèi)無(wú)殘留或殘留量較低、無(wú)潛在致再生障礙性貧血等優(yōu)點(diǎn)，也無(wú)致畸、致癌、致突變等缺點(diǎn)。
2、目前在獸醫(yī)臨床上，氟苯尼考被廣泛應(yīng)用到水產(chǎn)魚(yú)類以及牛、豬、犬、雞等畜禽細(xì)菌性疾病的治療。自氯霉素禁止用于動(dòng)物源性食品動(dòng)物之后，氟苯尼考的市場(chǎng)需求進(jìn)一步擴(kuò)大。迄今，在各個(gè)國(guó)家中，氟苯尼考作為抗感染藥物的主力軍而被大量使用，全世界每年用量數(shù)萬(wàn)噸。
3、氟苯尼考在生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(bcs)中屬于ⅱ類藥物，即低溶解性/高滲透性藥物，這種性質(zhì)可使其在體內(nèi)被迅速地吸收利用，但是其在水中溶解度低和在胃腸道溶出緩慢的問(wèn)題又限制了藥物的吸收，導(dǎo)致藥效發(fā)揮不充分、生物利用率低。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者們圍繞氟苯尼考提高生物利用度的角度，研制出了許多具有價(jià)值的氟苯尼考制劑。
4、目前，除了臨床常見(jiàn)的氟苯尼考注射劑(30％、10％和5％)、溶液劑(2％)、可溶性粉劑(10％)和預(yù)混劑(5％)之外，還有氟苯尼考超微粉、氟苯尼考納米乳、原位凝膠、固體分散體以及水溶性復(fù)合物等。上述方法雖然在一定程度上改善了氟苯尼考的溶解性，但均存在各自不同的缺點(diǎn)，不利于臨床使用。所以，如何通過(guò)制劑手段提高氟苯尼考的溶解度對(duì)該產(chǎn)品在臨床上的應(yīng)用具有重大意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點(diǎn)，而提出的一種高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑及其制備方法。
2、一種高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑，其原料按質(zhì)量份包括：氟苯尼考20-30份，β-環(huán)糊精30-50份，固體聚乙二醇30-50份，十二烷基硫酸鈉2-5份，多巴胺水溶液100-200份，硫酸葡聚糖水溶液1-5份；其中，多巴胺水溶液的濃度為1-3g/l，硫酸葡聚糖水溶液濃度為0.1-0.5mol/l。
3、優(yōu)選地，固體聚乙二醇的平均分子量為3600-4400。
4、優(yōu)選地，硫酸葡聚糖分子量為15-22kda。
5、上述高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑制備方法，包括如下步驟：
6、s1、將氟苯尼考加入至多巴胺溶液中攪拌5-10min，調(diào)節(jié)體系ph值為9-10，超聲處理1-2h，噴霧干燥得到預(yù)處理氟苯尼考；
7、s2、將β-環(huán)糊精加入至乙酸溶液中攪拌均勻，調(diào)節(jié)體系ph值為5-6，向其中加入預(yù)處理氟苯尼考混合均勻，攪拌狀態(tài)下向其中滴加硫酸葡聚糖溶液，滴加完全后繼續(xù)攪拌30-40min，離心，洗滌，真空干燥得到包覆氟苯尼考；
8、s3、將包覆氟苯尼考、β-環(huán)糊精、十二烷基硫酸鈉混合均勻，加入粉碎后固體聚乙二醇混合均勻得到預(yù)混料；
9、s4、將預(yù)混料干法制粒，整粒，過(guò)篩，收集30-80目篩之間的物料。
10、優(yōu)選地，s1中，采用濃度為1-3mol/l氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)體系ph值為9-10。
11、優(yōu)選地，s1中，超聲頻率為20-30khz，超聲功率為100-150w。
12、優(yōu)選地，s2中所用β-環(huán)糊精與s3中所用β-環(huán)糊精的質(zhì)量比為4-8：26-42。
13、優(yōu)選地，s2中，乙酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.6-1％。
14、優(yōu)選地，s4中，采用干法制粒機(jī)進(jìn)行干法制粒，設(shè)置滾輪間距0.5-1.0mm，水平螺桿速度8-12rpm，垂直螺桿速度250-350rpm，壓輪速度2.0-4.0rpm，溫度控制在25-30℃，整粒速度1500-2000rpm，整粒篩網(wǎng)1.0mm。
15、優(yōu)選地，s4中，采用整粒機(jī)進(jìn)行整粒，整粒機(jī)中篩網(wǎng)0.8mm，整粒速度800-1500rpm。
16、有益效果：
17、1、本發(fā)明利用氟苯尼考與多巴胺復(fù)配，多巴胺自聚合并與氟苯尼考復(fù)合形成親水性聚多巴胺層，改善氟苯尼考的分散性，有效提高溶解度，通過(guò)主客體包合(環(huán)糊精)和聚電解質(zhì)復(fù)合(硫酸葡聚糖與聚多巴胺的靜電作用)，增強(qiáng)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，延緩藥物釋放。
18、2、本發(fā)明采用β-環(huán)糊精在弱酸性(ph＝5-6)環(huán)境中對(duì)預(yù)處理氟苯尼考進(jìn)行包覆，β-環(huán)糊精在弱酸性條件下包合能力增強(qiáng)；隨后利用負(fù)電荷硫酸多糖與正電荷聚多巴胺形成穩(wěn)定聚電解質(zhì)復(fù)合物，有效減少藥物水解或聚集，同時(shí)硫酸葡聚糖又能與氟苯尼考聯(lián)用以擴(kuò)大抗菌譜，既可有效增強(qiáng)細(xì)菌膜滲透性，又能大大延長(zhǎng)抑菌時(shí)效。
19、3、本發(fā)明依靠機(jī)械擠壓原理，直接對(duì)原料粉末進(jìn)行壓縮、成型、粗碎，制成顆粒狀成品；造粒后堆積密度顯著增加，改善物料外觀和流動(dòng)性，便于儲(chǔ)存和運(yùn)輸，也可控制溶解度、孔隙率和比表面積等。
20、4、本發(fā)明應(yīng)用相對(duì)廣泛，常用于熱敏性物料、遇水易分解藥物的造粒，便于后續(xù)再壓片或膠囊化；而且相對(duì)于濕法制粒，具有工藝簡(jiǎn)單、低能耗、填料用量少等優(yōu)點(diǎn)。
1.一種高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑，其特征在于，其原料按質(zhì)量份包括：氟苯尼考20-30份，β-環(huán)糊精30-50份，固體聚乙二醇30-50份，十二烷基硫酸鈉2-5份，多巴胺水溶液100-200份，硫酸葡聚糖水溶液1-5份；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑，其特征在于，固體聚乙二醇的平均分子量為3600-4400。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑，其特征在于，硫酸葡聚糖分子量為15-22kda。
4.一種如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑制備方法，其特征在于，s1中，采用濃度為1-3mol/l氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)體系ph值為9-10。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑制備方法，其特征在于，s1中，超聲頻率為20-30khz，超聲功率為100-150w。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑制備方法，其特征在于，s2中所用β-環(huán)糊精與s3中所用β-環(huán)糊精的質(zhì)量比為4-8：26-42。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑制備方法，其特征在于，s2中，乙酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.6-1％。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑制備方法，其特征在于，s4中，采用干法制粒機(jī)進(jìn)行干法制粒，設(shè)置滾輪間距0.5-1.0mm，水平螺桿速度8-12rpm，垂直螺桿速度250-350rpm，壓輪速度2.0-4.0rpm，溫度控制在25-30℃，整粒速度1500-2000rpm，整粒篩網(wǎng)1.0mm。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述高水溶性及抑菌效果的氟苯尼考制劑制備方法，其特征在于，s4中，采用整粒機(jī)進(jìn)行整粒，整粒機(jī)中篩網(wǎng)0.8mm，整粒速度800-1500rpm。