多年來(lái)，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出多種類(lèi)型的產(chǎn)品作為吸煙的替代方式將尼古丁施用給使用者，從而幫助戒煙(例如，膠基糖、錠劑、藥貼、鼻噴劑、口噴劑和吸入器)。對(duì)于某些藥物，吸入法被視為一種有效的給藥途徑，因?yàn)檫@種方式的藥物吸收快并且沒(méi)有首過(guò)效應(yīng)。對(duì)于此類(lèi)藥物，在吸入氣溶膠制劑之后，可快速實(shí)現(xiàn)高等離子體水平。就尼古丁替代療法而言，據(jù)信，體內(nèi)快速形成足夠高的尼古丁等離子體水平非常重要，這是因?yàn)槲鼰熞矔?huì)以可吸入氣溶膠的形式向體內(nèi)遞送尼古丁。近來(lái)，被設(shè)計(jì)成與香煙外形相似并且通常生成含尼古丁的氣溶膠的電子煙、電子吸入器越來(lái)越受歡迎。這些裝置模仿香煙的外形和感覺(jué)，而且據(jù)稱(chēng)沒(méi)有與吸入燃燒的煙草煙霧相關(guān)的危險(xiǎn)。為了模仿香煙煙霧，這些電子吸入器通常利用液體制劑(通常含尼古丁)，在使用后，這些液體制劑生成如煙草煙霧一樣的在使用者呼出之后可以看見(jiàn)的氣溶膠。盡管許多電子煙制劑含有尼古丁，將其當(dāng)作一種戒煙方式可能并不足夠，原因很多，諸如：(i)制劑中的尼古丁濃度可能過(guò)低，(ii)大量的尼古丁由于未被身體吸入而流失，以及(iii)鑒于電子煙通常生成可見(jiàn)的氣溶膠，使用電子煙時(shí)不會(huì)謹(jǐn)慎，電子煙模仿了使用者原本想要戒除的習(xí)慣。因此，需要開(kāi)發(fā)含有高濃度尼古丁的液體制劑，該制劑所生成的氣溶膠更不易看見(jiàn)并且最好滯留在口腔和呼吸道內(nèi)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種為人類(lèi)施用尼古丁或尼古丁鹽的方法，其中該方法包括吸入液體制劑的氣溶膠，該液體制劑包含：(i)至少12重量％的水；(i)至少70重量％的丙二醇；和(iii)至少2重量％的所述尼古丁或尼古丁鹽；其中該液體制劑包含不超過(guò)5重量％的丙三醇和不超過(guò)5重量％的乙醇。在另一方面，本發(fā)明提供了一種氣溶膠生成裝置，該氣溶膠生成裝置包括容納液體制劑的貯存器，其中該液體制劑包含：(i)至少12重量％的水；(i)至少70重量％的丙二醇；和(iii)至少2重量％的所述尼古丁或尼古丁鹽；其中該液體制劑包含不超過(guò)5重量％的丙三醇和不超過(guò)5重量％的乙醇，并且其中該氣溶膠生成裝置被布置并構(gòu)造為生成所述液體制劑的氣溶膠。在另一方面，本發(fā)明提供了一種容納液體制劑的貯存器，其中該液體制劑包含：(i)至少12重量％的水；(i)至少70重量％的丙二醇；和(iii)至少2重量％的所述尼古丁或尼古丁鹽；其中該液體制劑包含不超過(guò)5重量％的丙三醇和不超過(guò)5重量％的乙醇，并且其中該貯存器被布置并構(gòu)造為與氣溶膠生成裝置附接，以便為此類(lèi)液體制劑提供從貯存器到氣溶膠生成裝置的流體連通。通過(guò)本發(fā)明的具體實(shí)施方式和權(quán)利要求書(shū)，本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)將顯而易見(jiàn)。具體實(shí)施方式據(jù)信，本領(lǐng)域技術(shù)人員可在本文描述的基礎(chǔ)上充分利用本發(fā)明。下面的具體實(shí)施例可理解為僅為示例性的，并且無(wú)論如何都不會(huì)以任何方式限制本公開(kāi)內(nèi)容的其余部分。除非另外定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的相同含義。此外，將本文提及的所有出版物、專(zhuān)利申請(qǐng)、專(zhuān)利和其他參考文獻(xiàn)以引用方式并入本文。除非另外指明，否則本文所用的所有百分比均按重量計(jì)。液體制劑如上所述，液體制劑包含至少12重量％的水、至少70重量％的丙二醇、以及至少2重量％的尼古丁或尼古丁鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，液體制劑包含至少15重量％的水，諸如至少20重量％的水。在一個(gè)實(shí)施方案中，液體制劑包含至多28重量％的水，諸如至多25重量％的水，諸如至多20重量％的水。在一個(gè)實(shí)施方案中，液體制劑包含至少75重量％的丙二醇，諸如至少80重量％的丙二醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，液體制劑包含至多86重量％的丙二醇，諸如至多80重量％的丙二醇，諸如至多75重量％的丙二醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，液體制劑包含15重量％至25重量％的水、70重量％至80重量％的丙二醇、以及2重量％至10重量％的尼古丁或尼古丁鹽。另外，液體制劑包含不超過(guò)5重量％的丙三醇，諸如不超過(guò)1重量％的丙三醇，諸如不包含丙三醇。如上所述，制劑中存在丙三醇時(shí)將產(chǎn)生更易看見(jiàn)的氣溶膠形式的液體制劑。另外，丙三醇的沸點(diǎn)比丙二醇高，這將繼而顯著提高液體制劑的沸點(diǎn)。此外，丙三醇可以在低溫下結(jié)晶。此外，液體制劑包含不超過(guò)5重量％的乙醇，諸如不超過(guò)1重量％的乙醇，諸如不包含乙醇。不需要加入乙醇，這既是因?yàn)榧訜嶂苿┮陨蓺馊苣z時(shí)由于迅速蒸發(fā)會(huì)導(dǎo)致分離的風(fēng)險(xiǎn)，也是因?yàn)槟承┦褂谜卟幌雽⒁掖紨z入到體內(nèi)。如上所述，液體制劑包含至少12重量％的水(例如，12重量％至28重量％的水)。如下文在實(shí)施例中所述，申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這樣的水濃度降低了液體制劑的沸點(diǎn)，但是仍保持可接受的低水活度以抑制微生物活性(例如，水活度低于0.6)。在一個(gè)實(shí)施方案中，液體制劑的沸點(diǎn)低于125℃，諸如為105℃至125℃(例如，當(dāng)使用EuropeanPharmacopoeia8thEdition2.2.12(《歐洲藥典》第8版2.2.12章)中所述的方法測(cè)量時(shí))。將沸點(diǎn)維持在高于105℃(例如，通過(guò)維持至少70重量％的丙二醇)但是低于125℃不僅實(shí)現(xiàn)了在與僅用丙二醇和/或丙三醇生成氣溶膠所需的溫度相比更低的溫度下生成氣溶膠，并且在可能有助于維持所得氣溶膠內(nèi)的均勻尼古丁濃度的此類(lèi)過(guò)程期間，也有助于防止水和丙二醇發(fā)生分餾。在一個(gè)實(shí)施方案中，液體制劑的粘度低于75mPa.s，諸如低于50mPa.s，諸如低于30mPa.s(例如，當(dāng)使用EuropeanPharmacopoeia8thEdition2.2.8(《歐洲藥典》第8版2.2.8章)中所述的方法在20℃下測(cè)量時(shí))。在一個(gè)實(shí)施方案中，液體制劑通過(guò)簡(jiǎn)單地混合所有成分來(lái)制備。液體成分一般可彼此溶混，但是任何固體成分可能需要溶解于混合物中。輕微加熱成分可有助于更快地溶解固體組分。尼古丁液體制劑包含至少2重量％的尼古丁或尼古丁鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，液體制劑包含尼古丁(即，尼古丁的游離堿)。在一個(gè)實(shí)施方案中，液體制劑包含尼古丁鹽。尼古丁鹽的示例包括但不限于：尼古丁的甲酸鹽(2:1)、乙酸鹽(3:1)、丙酸鹽(3:1)、丁酸鹽(3:1)、2-甲基丁酸鹽(3:1)、3-甲基丁酸鹽(3:1)、戊酸鹽(3:1)、月桂酸鹽(3:1)、棕櫚酸鹽(3:1)、酒石酸鹽(1:1)和酒石酸鹽(2:1)、檸檬酸鹽(2:1)、蘋(píng)果酸鹽(2:1)、草酸鹽(2:1)、苯甲酸鹽(1:1)、龍膽酸鹽(1:1)、沒(méi)食子酸鹽(1:1)、苯乙酸鹽(3:1)、水楊酸鹽(1:1)、鄰苯二甲酸鹽(1:1)、苦味酸鹽(2:1)、磺基水楊酸鹽(1:1)、鞣酸鹽(1:5)、果膠酸鹽(1:3)、褐藻酸鹽(1:2)、鹽酸鹽(2:1)、氯鉑酸鹽(1:1)、硅鎢酸鹽(1:1)、丙酮酸鹽(2:1)、谷氨酸鹽(1:1)和天冬氨酸鹽(1:1)。盡管一般優(yōu)選使用尼古丁的游離堿，但是使用尼古丁鹽可能在以下方面較為理想：降低pH以潛在減少對(duì)含高濃度尼古丁的液體制劑的刺激。如上所述，液體制劑包含至少2重量％的尼古丁或尼古丁鹽，諸如2重量％至10重量％，諸如3重量％至8重量％，諸如3重量％至6重量％的尼古丁或尼古丁鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，液體制劑包含至少3重量％(例如，3重量％至8重量％)，諸如至少4重量％(例如，4重量％至8重量％)、諸如至少5重量％(例如，5重量％至8重量％)的尼古丁或尼古丁鹽。此類(lèi)高濃度尼古丁的優(yōu)點(diǎn)包括：降低遞送特定量的尼古丁所需的蒸汽量，并且減少釋放劑量所需的吸入次數(shù)。氣溶膠生成裝置已開(kāi)發(fā)出大量可商購(gòu)獲得的氣溶膠生成裝置，以將液體制劑作為氣溶膠的形式施用給使用者。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)裝置中的貯存器內(nèi)儲(chǔ)存的液體制劑耗盡之后，可丟棄氣溶膠生成裝置。參見(jiàn)例如Njoy,Scottsdale,Arizona的King電子煙和CNCreative,Manchester,England的VypeTM電子煙(CNCreative,Manchester,England)。在一個(gè)實(shí)施方案中，氣溶膠生成裝置包括液體制劑的貯存器，一旦液體制劑耗盡，可更換該貯存器。參見(jiàn)例如RJReynoldsVaporCompany,Winston-Salem,NC的VuseTM數(shù)字蒸汽香煙、CNCreative,Manchester,England的VypeTMReload(CNCreative,Manchester,England)、以及美國(guó)專(zhuān)利2013/0192617。在一個(gè)實(shí)施方案中，氣溶膠生成裝置以加熱方式生成氣溶膠。參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利2014/0000638和2013/0192617以及歐洲專(zhuān)利1618803。在一個(gè)實(shí)施方案中，氣溶膠生成裝置通過(guò)諸如噴霧器(例如，美國(guó)專(zhuān)利8,127,772中已公開(kāi)的超聲氣壓噴霧器)等機(jī)械成型方式生成氣溶膠。氣溶膠的光密度氣溶膠的光密度可通過(guò)本申請(qǐng)的實(shí)施例5(“光密度”)中的方法進(jìn)行測(cè)定。在一個(gè)實(shí)施方案中，氣溶膠的光密度小于0.05，諸如小于0.025，諸如小于0.01，諸如小于0.005，諸如小于0.001，其中此類(lèi)光密度在5、10、15和/或20秒時(shí)測(cè)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，氣溶膠的光密度在10秒時(shí)小于0.01，諸如在5秒時(shí)小于0.005，諸如在10秒時(shí)小于0.005，諸如在5秒時(shí)小于0.005。液體制劑的氣溶膠的用途在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法、貯存器和/或裝置用作戒煙的輔助手段，包括但不限于減輕和/或預(yù)防脫癮癥狀，和/或降低吸煙的欲望(例如，對(duì)于試圖戒煙或減少吸煙次數(shù)的使用者而言)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法包括每次吸入時(shí)施用約0.01mg至約0.25mg的尼古丁(例如，利用該液體制劑的裝置被布置并構(gòu)造為每次吸入時(shí)生成含約0.05mg至約0.15mg尼古丁的液體制劑的氣溶膠。實(shí)施例本發(fā)明的具體實(shí)施方案通過(guò)以下實(shí)施例來(lái)示出。本發(fā)明并不受限于在這些實(shí)施例中所示出的具體限定。實(shí)施例1：沸點(diǎn)的測(cè)量多種包含尼古丁、水和/或丙二醇的液體制劑在下表1中示出。這些實(shí)施例如下進(jìn)行制造。首先，稱(chēng)量出所有成分。將尼古丁游離堿加入水中，然后將丙二醇加入尼古丁/水溶液中，隨后簡(jiǎn)單地進(jìn)行混合以獲得均勻的液體制劑。測(cè)量每種制劑的沸點(diǎn)并記錄在表1中。表1*使用EuropeanPharmacopoeia8thEdition2.2.8(《歐洲藥典》第8版2.2.8章)中所述的方法測(cè)量沸點(diǎn)。因此，如表1所示，即使僅添加10％的水，也將液體制劑的沸點(diǎn)從188℃降低至121.7℃。此降低使液體制劑在低得多的溫度下也可以形成氣溶膠。實(shí)施例2：水活度水活度，或aw，是物質(zhì)中水的部分蒸汽壓除以水在標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下的部分蒸汽壓。水活度基于0至1.0的范圍，其中純水的水活度為1.0。含有較低濕度百分比的產(chǎn)品通常水活度較低。水活度是確定制劑的抗菌特性的重要特征。由于酵母、霉菌和細(xì)菌需要一定量的有效水分來(lái)支持其生長(zhǎng)，對(duì)水活度在0.6以下的制劑設(shè)計(jì)成有效控制這種生長(zhǎng)。多種包含尼古丁、水和/或丙二醇的液體制劑在下表2中示出。這些實(shí)施例如實(shí)施例1中所述進(jìn)行制造。這些制劑的水活度(aw)使用美國(guó)華盛頓的普爾曼公司(Pullman,WAUSA)的AquaLab4TEV冷鏡式水活度測(cè)量?jī)x進(jìn)行測(cè)量并記錄在表2中。表2丙二醇(重量％)水(重量％)尼古丁(重量％)水活度*實(shí)施例2A100000.18實(shí)施例2B89.19.910.44實(shí)施例2C87.39.730.43實(shí)施例2D78.419.620.57實(shí)施例2E68.629.420.69實(shí)施例2F58.839.220.77實(shí)施例2G88.29.820.35實(shí)施例2H78.419.620.54實(shí)施例2I68.629.420.66實(shí)施例2J58.839.220.74實(shí)施例2K86.49.640.35實(shí)施例2L76.819.240.54實(shí)施例2M67.228.840.67實(shí)施例2N57.638.440.75*水活度通過(guò)AquaLab4TEV設(shè)備進(jìn)行測(cè)量。含水量小于20重量％的制劑能夠維持小于0.6的水活度。另外，如比較以下實(shí)施例2B和2C時(shí)所見(jiàn)，將尼古丁的濃度從1％變?yōu)?％對(duì)液體制劑的水活度沒(méi)有顯著影響。實(shí)施例3：氣溶膠可見(jiàn)度多種包含尼古丁、水和/或丙二醇的液體制劑在下表3中示出。這些實(shí)施例如實(shí)施例1中所述進(jìn)行制造。表3*水活度通過(guò)AquaLab4TEV設(shè)備進(jìn)行測(cè)量。**使用EuropeanPharmacopoeia8thEdition2.2.8(《歐洲藥典》第8版2.2.8章)中所述的方法測(cè)量沸點(diǎn)。***使用EuropeanPharmacopoeia8thEdition2.2.8(《歐洲藥典》第8版2.2.8章)中所述的方法在20℃下測(cè)量粘度。用氣溶膠生成裝置測(cè)試這些液體制劑，該裝置由與電池(510TitanTank340mAh大型自動(dòng)電池，VaperVenue,BuenaPark,CA)適配的霧化器(Boge510標(biāo)準(zhǔn)電阻，VaperVenue,BuenaPark,CA)構(gòu)成。將約0.8g的制劑填充到霧化器的貯存器中，然后將霧化器與電池進(jìn)行適配。使用體外膨化法對(duì)液體制劑進(jìn)行尼古丁釋放測(cè)試。收集裝置所生成的氣溶膠并測(cè)定尼古丁水平。結(jié)果顯示尼古丁釋放的均勻性。對(duì)于表3中的某些制劑，所收集的氣溶膠中測(cè)出制劑中的尼古丁濃度大于90％。根據(jù)上表3的所有氣溶膠比許多商購(gòu)電子煙產(chǎn)生的氣溶膠更不易看見(jiàn)。根據(jù)表3的氣溶膠在空氣稀釋后消失得更快。還發(fā)現(xiàn)，隨著制劑中含水比例增高，氣溶膠可見(jiàn)度和持續(xù)時(shí)間發(fā)生稍微下降。實(shí)施例4：制劑穩(wěn)定性在以下三種儲(chǔ)存條件下儲(chǔ)存12周之后進(jìn)行實(shí)施例3N的穩(wěn)定性測(cè)試：25℃/60％RH(表4A)、40℃/75％RH(表4B)、和60℃環(huán)境％RH(表4C)。采用梯度式超高效液相色譜法(UHPLC)，將可承受高pH值和乙腈/醋酸銨緩沖液的C18色譜柱用作230至260nm下UV檢測(cè)的洗脫劑。結(jié)果顯示在這些儲(chǔ)存條件下的穩(wěn)定性符合要求。表4A1澄清無(wú)色溶液2符合性測(cè)試：保留時(shí)間符合標(biāo)準(zhǔn)。3沒(méi)有集成小于集成閾值(IT)的峰，IT定義為面積，該面積是尼古丁峰面積(尼古丁的系統(tǒng)適用性溶液的平均峰面積)的0.05％。在IT以下的峰記錄為n.d.41-甲基-3-煙酰吡咯烷5“％l.c.”是尼古丁標(biāo)簽范圍內(nèi)的百分比相關(guān)物質(zhì)，“n.a.”和“n.d.”分別表示“未分析”和“未檢出”。表4B1澄清無(wú)色溶液2符合性測(cè)試：保留時(shí)間符合標(biāo)準(zhǔn)。3沒(méi)有集成小于集成閾值(IT)的峰，IT定義為面積，該面積是尼古丁峰面積(尼古丁的系統(tǒng)適用性溶液的平均峰面積)的0.05％。在IT以下的峰記錄為n.d.41-甲基-3-煙酰吡咯烷5“％l.c.”是尼古丁標(biāo)簽范圍內(nèi)的百分比相關(guān)物質(zhì)，“n.a.”和“n.d.”分別表示“未分析”和“未檢出”。表4C1澄清無(wú)色溶液2符合性測(cè)試：保留時(shí)間符合標(biāo)準(zhǔn)。3沒(méi)有集成小于集成閾值(IT)的峰，IT定義為面積，該面積是尼古丁峰面積(尼古丁的系統(tǒng)適用性溶液的平均峰面積)的0.05％。在IT以下的峰記錄為n.d.41-甲基-3-煙酰吡咯烷5“％l.c.”是尼古丁標(biāo)簽范圍內(nèi)的百分比相關(guān)物質(zhì)，“n.a.”和“n.d.”分別表示“未分析”和“未檢出”。實(shí)施例5：氣溶膠的光密度將由本發(fā)明的兩種制劑生產(chǎn)的氣溶膠的光密度與由五種可商購(gòu)獲得的尼古丁氣溶膠生成裝置產(chǎn)生的氣溶膠進(jìn)行比較。在體外模型中測(cè)試由這七種制劑產(chǎn)生的氣溶膠的光密度。對(duì)于此模型，構(gòu)造一個(gè)半徑為12.5cm的四升圓柱形測(cè)試室，并該室的頂部和底部由透明聚碳酸酯構(gòu)成以便用光度計(jì)(HagnerPhotometer,HagnerPhotometricInstrumentsLtd.,Havant,Sweden的Hagner光度計(jì))和白色光源測(cè)量引入測(cè)試室中的氣溶膠的光密度，其中光度計(jì)定位在測(cè)試室的一側(cè)，而白色光源定位在測(cè)試室的另一側(cè)。該室具有氣溶膠引入管，該引入管以1L/min的速率迫使空氣3秒通過(guò)各個(gè)氣溶膠生成裝置的入氣孔，并且將所得的氣溶膠(50mL氣溶膠)引導(dǎo)至測(cè)試室中。該室還具有風(fēng)扇(以大約2CFM的速度運(yùn)行的50mm風(fēng)扇)和單向空氣止回閥，該風(fēng)扇用于促進(jìn)所引入氣溶膠的混合和均勻化，單向空氣止回閥則用于在引入氣溶膠之后釋放該室內(nèi)的任何升高的壓力以及實(shí)現(xiàn)各個(gè)測(cè)試之間測(cè)試室的沖洗。對(duì)于每個(gè)裝置，使用以下公式計(jì)算光密度：光密度＝-log10(I/I0)，其中I＝光強(qiáng)度，并且I0＝初始光強(qiáng)度在第一次將氣溶膠引入該室之后進(jìn)行20秒的測(cè)量(即，引入氣溶膠的3秒以及隨后的17秒)。研究結(jié)果在下表5中示出。表51使用JoyetechUSAInc,Irvine,CA的配備有Boge510霧化器的Joyetech510-T主體獲得實(shí)施例3F和3J的氣溶膠2NicoventuresLtd.,London,UK3Njoy,Scottsdale,AZ4RJReynoldsVapor,Salem,NC從表5的結(jié)果明顯看出，與所測(cè)試的商業(yè)制劑相比，實(shí)施例3F和3J出乎意料地產(chǎn)生了最小限度持續(xù)的氣溶膠。實(shí)施例3F的光密度在介于0和0.002之間的范圍內(nèi)，而實(shí)施例3J的光密度在5–20秒時(shí)為0。這五種可商購(gòu)獲得的裝置產(chǎn)生的氣溶膠的光密度更高，光密度在5–20秒時(shí)在0.063至0.104的范圍內(nèi)。應(yīng)當(dāng)了解，雖然已結(jié)合本發(fā)明的具體實(shí)施方式描述了本發(fā)明，但是前述描述旨在說(shuō)明而非限制由隨附權(quán)利要求書(shū)所限定的本發(fā)明的范圍。其它方面、優(yōu)點(diǎn)和修改均在權(quán)利要求書(shū)范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3