同一側(cè)基上含有西弗堿和巰基的雙重敏感型兩親性共聚物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種同一側(cè)基上含有西弗堿和巰基的雙重敏感型兩親性共聚物及其制備方法與應(yīng)用。共聚物是以聚酯段含有側(cè)羧基的聚乙二醇/聚酯兩親性共聚物為基礎(chǔ)，在同一個(gè)側(cè)基上引入了酸敏感鍵西弗堿和氧化還原敏感基巰基的兩親性共聚物。這種共聚物可通過(guò)自組裝形成物理包載藥物的具有酸敏感和氧化還原雙重敏感可逆交聯(lián)型的納米粒，即通過(guò)巰基氧化形成二硫鍵而發(fā)生交聯(lián)，通過(guò)二硫鍵還原生成巰基或西弗堿斷裂而使交聯(lián)結(jié)構(gòu)崩解。在腫瘤細(xì)胞的酸性微環(huán)境和高濃度谷胱甘肽(GSH)下，西弗堿和二硫鍵中任一鍵的斷裂，均可促進(jìn)這種雙重敏感聚合物納米粒的崩解和藥物釋放，進(jìn)而提高了藥物的生物利用度。
【專利說(shuō)明】同一側(cè)基上含有西弗堿和巰基的雙重敏感型兩親性共聚物 及其制備方法與應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種同一側(cè)基上含有西弗堿和巰基的雙重敏感型兩親性共聚物及其 制備方法與應(yīng)用，具體是一種同一側(cè)基上含有酸敏感的西弗堿和氧化還原敏感的巰基的雙 重敏感型兩親性共聚物，屬[1]于兩親性共聚物納米粒技術(shù)。 技術(shù)背景
[0002] 兩親性共聚物自組裝納米粒作為理想的運(yùn)載疏水性抗癌藥物的載體已被廣泛研 究。聚合物納米粒具有很多優(yōu)點(diǎn)，例如提高藥物的溶解度，通過(guò)EPR效應(yīng)在腫瘤部位選擇性 滲透等等。納米粒是熱穩(wěn)定狀態(tài)，受臨界膠束濃度（CMC)影響存在聚集與解聚的平衡。當(dāng) 納米粒進(jìn)入體循環(huán)，容易因稀釋或與體內(nèi)其它物質(zhì)相互作用發(fā)生解聚而使藥物提前釋放， 導(dǎo)致腫瘤靶向效率低，治療效果差。目前，已通過(guò)對(duì)納米粒進(jìn)行交聯(lián)來(lái)提高穩(wěn)定性。然而交 聯(lián)后穩(wěn)定的納米粒到達(dá)腫瘤部位后，藥物難于釋放，造成藥效低。因此，提高納米粒穩(wěn)定性 的同時(shí)兼顧腫瘤部位藥物快速釋放是個(gè)兩難問(wèn)題。
[0003] 近年來(lái)，在研究?jī)捎H性共聚物及其自組裝納米粒的基礎(chǔ)上，人們通過(guò)研究?jī)捎H性 共聚物的功能化修飾來(lái)提高載藥納米粒的各種性能，包括載藥量、穩(wěn)定性以及在腫瘤部位 的藥物釋放，其中聚酯段含有側(cè)羧基的聚乙二醇/聚酯兩親性共聚物因可以有效提高納米 粒對(duì)阿霉素類陽(yáng)離子型疏水性藥物的負(fù)載，所以已經(jīng)有較多關(guān)于此類兩親性聚合物的研 究。董岸杰課題組通過(guò)對(duì)聚乙二醇/聚己內(nèi)酯兩親性嵌段共聚物的羧基功能化，有效提 高了納米粒對(duì)阿霉素的負(fù)載量（Polymer Chemistry, 2013, 4:1430-1438)。M. Jayakannan 課題組在聚乙二醇/聚酯兩親性共聚物的羧基功能化方面做了大量工作（Biomacromole cules，2013, 14(12) :4377-4387)。Meidong Lang課題組也同樣利用苯甲醇保護(hù)與脫保護(hù) 的方法制備了聚酯段含有側(cè)羧基的聚乙二醇/聚酯兩親性聚合物（Reactive&Functional Polymers，2010, 70:400-407)。但上述研究并沒(méi)有解決納米粒的穩(wěn)定性與腫瘤部位藥物快 速釋放的問(wèn)題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種同一側(cè)基上含有西弗堿和巰基的雙重敏感型兩親性 共聚物及其制備方法與應(yīng)用。它是具有良好生物相容性、可生物降解性的多功能兩親性共 聚物，即在同一個(gè)側(cè)基上引入了酸敏感鍵西弗堿和氧化還原敏感鍵巰基的兩親性共聚物。 這種共聚物可通過(guò)自組裝形成物理包載藥物的具有酸敏感和氧化還原雙重敏感可逆交聯(lián) 型的納米粒，即通過(guò)巰基氧化形成二硫鍵而發(fā)生交聯(lián)，通過(guò)二硫鍵還原生成巰基或西弗堿 斷裂而使交聯(lián)結(jié)構(gòu)崩解。在腫瘤細(xì)胞的酸性微環(huán)境和高濃度谷胱甘肽（GSH)下，西弗堿和 二硫鍵中任一鍵的斷裂，均可促進(jìn)這種雙重敏感聚合物納米粒的崩解和藥物釋放。因此，這 種納米?？梢杂糜谖锢戆d藥物，在體循環(huán)過(guò)程中具有很高的穩(wěn)定性以及腫瘤細(xì)胞內(nèi)很好 的響應(yīng)性釋放藥物。
[0005] 本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案加以實(shí)現(xiàn)的：
[0006] -種同一側(cè)基上含有西弗堿和巰基的雙重敏感型兩親性共聚物，其特征在于所述 的同一側(cè)基上含有西弗堿和巰基的雙重敏感型兩親性共聚物是以聚酯段含有側(cè)羧基的聚 乙二醇/聚酯兩親性共聚物為基礎(chǔ)，在同一個(gè)側(cè)基上引入了酸敏感鍵西弗堿和氧化還原敏 感基巰基的兩親性共聚物，結(jié)構(gòu)式如下。
[0007]

【權(quán)利要求】
1. 一種同一側(cè)基上含有西弗堿和巰基的雙重敏感型兩親性共聚物，其特征在于同一 側(cè)基上含有西弗堿和巰基的雙重敏感型兩親性共聚物是以聚酯段含有側(cè)羧基的聚乙二醇/ 聚酯兩親性共聚物為基礎(chǔ)，在同一個(gè)側(cè)基上引入了酸敏感鍵西弗堿和氧化還原敏感基巰基 的兩親性共聚物，結(jié)構(gòu)式如下：
其中，R為嵌段型或接枝型或星型或梳型或樹(shù)狀型聚乙二醇/聚酯兩親性共聚物。
2. 如權(quán)利要求所述的共聚物，其特征在于所述的聚乙二醇/聚酯兩親性共聚物中，聚 乙二醇段與聚酯段的質(zhì)量比為1:1?1:4,羧基與聚酯段結(jié)構(gòu)單元的摩爾比為1:10?1:2。
3. 權(quán)利要求1或2的共聚物的制備方法，其特征在于：將聚酯段含有側(cè)羧基的聚乙二 醇/聚酯兩親性共聚物加入二氯甲烷中溶解，依次加入2?10倍羧基摩爾量的對(duì)羥基苯甲 醛、2?10倍羧基摩爾量的N，Ν' -二環(huán)己基碳二亞胺以及與羧基等摩爾量的4-二甲氨基吡 啶，室溫下反應(yīng)完成后，過(guò)濾，濾液于冰乙醚中沉淀，抽濾，真空干燥，得到含醛基的共聚物； 將含醛基的共聚物溶解于二氯甲烷中，加入2?10倍醛基摩爾量的巰基乙胺，室溫下西弗 堿反應(yīng)完成，在冰乙醚中沉淀，過(guò)濾，真空干燥，得到同一側(cè)基上含有西弗堿和巰基的雙重 敏感型兩親性共聚物。
4. 同一側(cè)基上含有西弗堿和巰基的雙重敏感型兩親性共聚物的應(yīng)用，其特征在于，同 一側(cè)基上含有西弗堿和巰基的雙重敏感型兩親性共聚物能夠在水介質(zhì)中自組裝形成物理 負(fù)載疏水型藥物的酸和氧化還原雙重敏感可逆交聯(lián)型納米粒。
5. 如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于所述的酸和氧化還原雙重敏感型可逆交聯(lián)型 納米粒是指納米粒中含有酸敏感鍵西弗堿和氧化還原敏感鍵二硫鍵，在腫瘤細(xì)胞的高濃度 谷胱甘肽和酸性微環(huán)境下，二硫鍵和西弗堿中任一鍵的斷裂，均可促進(jìn)這種雙重敏感聚合 物納米粒的崩解和藥物釋放。
6. 如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征是載藥質(zhì)量為納米粒的0. 5?15 %。
7. 如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征是所述的水介質(zhì)是純水、各種有機(jī)物、無(wú)機(jī)物的水 溶液、水乳液或水分散液、組織液，血液、動(dòng)物或人體的體液。
【文檔編號(hào)】C08G81/00GK104262600SQ201410456306
【公開(kāi)日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2014年9月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月9日
【發(fā)明者】鄧聯(lián)東, 董岸杰, 鄧宏章 申請(qǐng)人:天津大學(xué)