本發(fā)明涉及喹啉衍生物及其生產(chǎn)方法。更確切地說，本發(fā)明涉及高純度喹啉衍生物和用來有效獲得該喹啉衍生物的生產(chǎn)方法。相關(guān)
背景技術(shù)：
：已知由化合物(IV)所表示的喹啉衍生物：展現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性(PTL1)。PTL1、2、3、4和5揭露了用于生產(chǎn)這些喹啉衍生物的方法。確切地說，在PTL1的生產(chǎn)方法中(如在實例368中所描述的)，將4-氨基-3-氯苯酚鹽酸鹽與4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺進行反應(yīng)(步驟A)；將氯甲酸苯酯與所獲得的4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺進行反應(yīng)，并且分離生成的N-{4-(6-胺甲酰-7-甲氧基-4-喹啉基)氧基-2-氯苯基})胺基甲酸苯酯(步驟B)；而后將環(huán)丙胺進一步與該胺基甲酸酯進行反應(yīng)(步驟C)來獲得目標化合物4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲酰胺(下文稱作“化合物(IV)”)，其中三個步驟的總產(chǎn)率為25.5％。在PTL2(參考實例1)和PTL4(生產(chǎn)實例1)中所描述的生產(chǎn)方法中，將環(huán)丙胺與N-{4-(6-胺甲?；?7-甲氧基-4-喹啉基)氧基-2-氯苯基}胺基甲酸苯酯進行反應(yīng)來獲得化合物(IV)，其中產(chǎn)率為80.2％。在PTL2(參考實例3)、PTL3(實例4)、PTL4(生產(chǎn)實例3)和PTL5(實例1a)中所描述的生產(chǎn)方法中，從4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺由一單獨步驟來獲得目標化合物(IV)，其中在PTL2至4中的產(chǎn)率為86.3％并且在PTL5中的產(chǎn)率為91.4％。隨后，將會詳細地描述在PTL1至5中所述的生產(chǎn)方法。在PTL1(實例368等)中所描述的生產(chǎn)方法如以下化學(xué)式所述。在PTL2(參考實例1)和PTL4(生產(chǎn)實例1)中的生產(chǎn)方法的反應(yīng)方案如下。在PTL2(參考實例3)、PTL3(實例4)、PTL4(生產(chǎn)實例3)和PTL5(實例1a)中的生產(chǎn)方法具有如下反應(yīng)方案。引用清單專利文獻[PTL1]US2004/0053908[PTL2]US2004/0004773[PTL3]US2004/0037849[PTL4]US2004/0078159[PTL5]US2004/0117842發(fā)明概述技術(shù)問題諸位發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在通過使用PTL1至5所描述的生產(chǎn)方法生產(chǎn)由化學(xué)式(IV)所表示的化合物或其鹽情況下，產(chǎn)物包含由化學(xué)式(I)所表示的化合物、由化學(xué)式(A-1)所表示的化合物、由化學(xué)式(C-1)所表示的化合物、以及類似物作為雜質(zhì)，并且通過常規(guī)純化方法例如層析和結(jié)晶難以除去此類雜質(zhì)。技術(shù)實現(xiàn)要素：因此本發(fā)明的目的是提供伴隨有少量雜質(zhì)的高純度喹啉衍生物。本發(fā)明的另一個目的是提供適用于大規(guī)模生產(chǎn)的生產(chǎn)方法從而以高產(chǎn)率獲得高純度喹啉衍生物。諸位發(fā)明人，考慮到以上所述情況的深入研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了用于生產(chǎn)上述的喹啉衍生物的新穎方法，從而完成本發(fā)明。因此，本發(fā)明提供了以下[1]至[27]：[1]一種由化學(xué)式(IV)所表示的化合物或其鹽，其中由化學(xué)式(I)所表示的化合物的含量按質(zhì)量計為350ppm或更少。[2]一種由化學(xué)式(IV)所表示的化合物或其鹽，其中由化學(xué)式(I)所表示的化合物的含量按質(zhì)量計為183ppm或更少。[3]一種由化學(xué)式(IV)所表示的化合物或其鹽，其中由化學(xué)式(A-1)所表示的化合物的含量按質(zhì)量計為60ppm或更少。[4]一種由化學(xué)式(IV)所表示的化合物或其鹽，其中由化學(xué)式(I)所表示的化合物的含量按質(zhì)量計為350ppm或更少，并且由化學(xué)式(A-1)所表示的化合物的含量按質(zhì)量計為60ppm或更少。[5]一種由化學(xué)式(IV)所表示的化合物或其鹽，其中由化學(xué)式(I)所表示的化合物的含量按質(zhì)量計為183ppm或更少，并且由化學(xué)式(A-1)所表示的化合物的含量按質(zhì)量計為60ppm或更少。[6]一種由化學(xué)式(IV)所表示的化合物或其鹽，其中由化學(xué)式(C-1)所表示的化合物的含量按質(zhì)量計為0.10％或更少。[7]根據(jù)[1]至[6]中任一項所述的由化學(xué)式(IV)所表示的化合物或其鹽，其中由該化學(xué)式(IV)所表示的化合物的含量按質(zhì)量計為98.0％或更多。[8]一種組合物，其中由化學(xué)式(IV)所表示的化合物或其鹽的含量按質(zhì)量計為98.0％或更多，并且由化學(xué)式(I)所表示的化合物或其鹽的含量按質(zhì)量計為350ppm或更少。[9]一種組合物，其中由化學(xué)式(IV)所表示的化合物或其鹽的含量按質(zhì)量計為98.0％或更多，并且由化學(xué)式(I)所表示的化合物或其鹽的含量按質(zhì)量計為183ppm或更少。[10]一種組合物，其中由化學(xué)式(IV)所表示的化合物或其鹽的含量按質(zhì)量計為98.0％或更多，并且由化學(xué)式(A-1)所表示的化合物或其鹽的含量按質(zhì)量計為60ppm或更少。[11]一種組合物，其中由化學(xué)式(IV)所表示的化合物或其鹽的含量按質(zhì)量計為98.0％或更多，由化學(xué)式(I)所表示的化合物或其鹽的含量按質(zhì)量計為350ppm或更少，并且由化學(xué)式(A-1)所表示的化合物或其鹽的含量按質(zhì)量計為60ppm或更少。[12]一種組合物，其中由化學(xué)式(IV)所表示的化合物或其鹽的含量按質(zhì)量計為98.0％或更多，由化學(xué)式(I)所表示的化合物或其鹽的含量按質(zhì)量計為183ppm或更少，并且由化學(xué)式(A-1)所表示的化合物或其鹽的含量按質(zhì)量計為60ppm或更少。[13]一種組合物，其中由化學(xué)式(IV)所表示的化合物或其鹽的含量按質(zhì)量計為98.0％或更多，并且由化學(xué)式(C-1)所表示的化合物或其鹽的含量按質(zhì)量計為0.10％或更少。[14]一種藥物，包含根據(jù)[1]至[7]中任一項所述的化合物或其鹽作為活性成分。[15]一種藥物，包含根據(jù)[8]至[13]中任一項的組合物作為活性成分。[16]一種藥物組合物，使用根據(jù)[1]至[7]中任一項所述的化合物或其鹽作為活性成分，其中該藥物組合物進一步包含藥學(xué)上可接受的載體。[17]一種藥物組合物，包含根據(jù)[8]至[13]中任一項所述的組合物作為活性成分，其中該藥物組合物進一步包含藥學(xué)上可接受的載體。[18]一種口服的固體配制物，包含根據(jù)[4]所述的化合物或其鹽作為活性成分，其中該口服的固體配制物進一步包含藥學(xué)上可接受的載體，并且由化學(xué)式(I)所表示的化合物的含量按質(zhì)量計為0.06％或更少。[19]一種口服的固體配制物，包含根據(jù)[8]或[11]所述的組合物作為活性成分，其中該口服的固體配制物進一步包含藥學(xué)上可接受的載體，并且由化學(xué)式(I)所表示的化合物的含量按質(zhì)量計為0.06％或更少。[20]一種口服的固體配制物，包含根據(jù)[5]所述的化合物或其鹽作為活性成分，其中該口服的固體配制物進一步包含藥學(xué)上可接受的載體，并且由化學(xué)式(I)所表示的化合物的含量按質(zhì)量計為0.040％或更少。[21]一種口服的固體配制物，包含根據(jù)[9]或[12]所述的組合物作為活性成分，其中該口服的固體配制物進一步包含藥學(xué)上可接受的載體，并且由化學(xué)式(I)所表示的化合物的含量按質(zhì)量計為0.040％或更少。[22]一種用于生產(chǎn)由化學(xué)式(IV)所表示的化合物或其鹽的方法，該方法包括：步驟B，允許由化學(xué)式(I)所表示的化合物或其鹽與由化學(xué)式(II-A)或化學(xué)式(II-B)所表示的化合物在堿的存在下進行反應(yīng)其中R1是C1-6烷基基團、C2-6烯基基團、C6-10芳基基團、或C7-11芳烷基基團，其中該C1-6烷基基團或該C2-6烯基基團可以含有一至三個可以是相同的或不同的并選自下組的取代基，該組由鹵素原子和甲氧基基團組成，并且其中該C6-10芳基基團或該C7-11芳烷基基團可以含有一至三個可以是相同的或不同的并選自下組的取代基，該組由以下各項組成：鹵素原子、甲基基團、甲氧基基團和硝基基團；并且X是鹵素原子，從而獲得由化學(xué)式(III)所表示的化合物其中R1是與如上所述的相同的基團，以及步驟C，在允許步驟B中所獲得的由化學(xué)式(III)所表示的化合物無需分離地與環(huán)丙胺進行反應(yīng)之后，通過向反應(yīng)溶液中引入水性有機溶劑沉淀并分離由化學(xué)式(IV)所表示的化合物或其鹽。[23]一種用于生產(chǎn)由化學(xué)式(IV)所表示的化合物或其鹽的方法，該方法包括：步驟A，在堿的存在下允許由化學(xué)式(A-1)所表示的化合物與由化學(xué)式(A-2)所表示的化合物或其鹽進行反應(yīng)后，通過向該反應(yīng)溶液中引入水性有機溶劑從該反應(yīng)溶液中沉淀并分離由化學(xué)式(I)所表示的化合物或其鹽，步驟B，在堿的存在下允許在步驟A中獲得的由化學(xué)式(I)所表示的化合物或其鹽與由化學(xué)式(II-A)或化學(xué)式(II-B)所表示的化合物進行反應(yīng)其中R1是C1-6烷基基團、C2-6烯基基團、C6-10芳基基團、或C7-11芳烷基基團，其中該C1-6烷基基團或該C2-6烯基基團可以含有一至三個可以是相同的或不同的并選自下組的取代基，該組由鹵素原子和甲氧基基團組成，并且其中該C6-10芳基基團或該C7-11芳烷基基團可以含有一至三個可以是相同的或不同的并選自下組的取代基，該組由以下各項組成：鹵素原子、甲基基團、甲氧基基團和硝基基團；并且X是鹵素原子，從而獲得由化學(xué)式(III)所表示的化合物其中R1是與如上所述的相同的基團，以及步驟C，在允許步驟B中所獲得的由化學(xué)式(III)所表示的化合物無需分離地與環(huán)丙胺進行反應(yīng)之后，通過向反應(yīng)溶液中引入水性有機溶劑沉淀并分離由化學(xué)式(IV)所表示的化合物或其鹽。[24]根據(jù)[22]或[23]所述的方法，進一步包括步驟D，從而將在步驟C中所獲得的由化學(xué)式(IV)所表示的化合物轉(zhuǎn)化為由化學(xué)式(IV)所表示的化合物的鹽。[25]根據(jù)[24]所述的方法，其中在步驟D中所獲得的鹽是甲磺酸鹽。[26]根據(jù)[22]至[25]中任一項所述的方法，其中步驟B是這樣一個步驟：在該步驟中允許由化學(xué)式(I)所表示的化合物或其鹽與由化學(xué)式(II-A)所表示的化合物在堿的存在下進行反應(yīng)其中R1是C6-10芳基基團，該C6-10芳基基團可以含有一至三個可以相同或不同的且選自下組的取代基，該組由以下各項組成：鹵素原子、甲基基團、甲氧基基團和硝基基團；并且X是鹵素原子，從而獲得由化學(xué)式(III)所表示的化合物其中R1是與如上所述的相同的基團。[27]根據(jù)[22]至[26]中任一項所述的方法，其中由化學(xué)式(II-A)所表示的化合物是氯甲酸苯酯。本發(fā)明的有利作用根據(jù)本發(fā)明，可以提供高產(chǎn)率并且高純度的化合物(IV)。實施方案的說明現(xiàn)將解釋遍及本說明書所使用的符號以及術(shù)語。在本說明書中，“化合物”包括多種無水物、水合物以及溶劑化物。并且，在本說明書中，“化合物(I)”以及類似描述各自意指與“由化學(xué)式(I)所表示的化合物”以及類似描述相同的化合物。在本說明書中，“化合物或其鹽”是指這樣一種化合物或其鹽，其包括按質(zhì)量計為90％或更多的該化合物并且可以包含作為雜質(zhì)的起始材料或所形成的副產(chǎn)物。例如，“由化學(xué)式(IV)所表示的化合物或其鹽”包含按質(zhì)量計為90％或更多的化合物(IV)或其鹽，并且可以包含起始材料例如化合物(I)、化合物(A-1)，和在各生產(chǎn)步驟中可能形成的副產(chǎn)物例如化合物(C-1)。因此，在本說明書中的可以包含作為雜質(zhì)的副產(chǎn)物以及類似物的“化合物或其鹽”具有“組合物”的概念。就表述雜質(zhì)(在此如化合物(I)、化合物(A-1)和化合物(C-1))的含量來說，該含量是基于化合物(IV)或其鹽的總質(zhì)量。在本說明書中，“藥物組合物”是指組合物，該組合物包括具有藥理作用的化合物或其鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。具有藥理作用的化合物或其鹽的實例是化合物(IV)或其鹽?？商娲兀鄬τ谒幬锝M合物，“配制物”意指那些已經(jīng)經(jīng)受過處理(例如，消毒和壓片)轉(zhuǎn)化為可以按需要給予對其有需要的受試者的狀態(tài)的配制物?？商娲?，“藥物”是被用于治療或預(yù)防疾病并且包括任何可隨意形式的藥物。并且，如在此使用的術(shù)語“C1-6烷基基團”意指通過從C1-6脂肪族飽和烴中去除任一氫所得到的單價基團，并且它是C1-6直鏈或支鏈取代基。C1-6烷基基團的實例包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基和3-己基基團，優(yōu)選甲基、乙基和1-丙基基團。如在此使用的術(shù)語“C1-6烯基基團”意指通過從帶有不飽和鍵的C1-6脂肪族烴中去除任一氫所得到的單價基團，并且它是C1-6直鏈或支鏈取代基。C1-6烯基基團的實例包括2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基和4-己烯基基團，優(yōu)選2-丙烯基基團。如在此使用的術(shù)語“C6-10芳基基團”是指C6-10芳香族環(huán)烴基團。C6-10芳基基團的實例包括苯基、1-萘基和2-萘基基團，優(yōu)選苯基基團。如在此使用的術(shù)語“C7-11芳烷基基團”是指C7-11芳烷基基團。C7-11芳烷基基團的實例包括芐基和萘基甲基基團，優(yōu)選芐基基團。如在此使用的術(shù)語“鹵素原子”是指氟、氯、溴或碘原子，并且優(yōu)選氯原子。如在此使用的術(shù)語“堿”可以是指無機堿，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸銫；金屬有機試劑例如丁基鋰、甲基鋰、雙三甲基硅基酰胺鋰、雙三甲基硅基酰胺鈉或雙三甲基硅基酰胺鉀；氫化物例如氫化鋰、氰化鈉或氫化鉀；雜環(huán)化合物例如咪唑、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶或4-二甲基氨基吡啶；或有機胺例如三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺或二氮雜二環(huán)十一烯?；衔?I)或其鹽可以是無水物、水合物或溶劑化物，溶劑化物的實例為二甲基亞砜溶劑化物。沒有對化合物(I)的鹽的特定限制，并且化合物(I)的鹽的實例包括無機酸鹽、有機酸鹽和酸性氨基酸鹽。沒有對化合物(IV)的鹽的特定限制，并且化合物(IV)的鹽的實例包括無機酸鹽、有機酸鹽和酸性氨基酸鹽。無機酸鹽的優(yōu)選實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽。有機酸的鹽的優(yōu)選實例包括乙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、硬脂酸鹽、苯甲酸鹽、甲基磺酸鹽、乙基磺酸鹽、和對甲苯磺酸鹽，優(yōu)選甲基磺酸鹽。酸性氨基酸鹽的較佳的實例包括天冬胺酸鹽和谷胺酸鹽。沒有對由化學(xué)式(A-2)所表示的化合物的鹽的特定的限制，并且實例包括無機酸鹽，例如鹽酸和氫溴酸鹽?，F(xiàn)將更詳細解釋本發(fā)明的生產(chǎn)方法。生產(chǎn)方法1：用于生產(chǎn)化合物(I)或其鹽的方法(步驟A)步驟A是這樣一個步驟，在該步驟中，將化合物(A-2)或其鹽與化合物(A-1)進行反應(yīng)來獲得化合物(I)或其鹽。沒有特別限制該反應(yīng)溶劑，只要它溶解起始材料并不干擾該反應(yīng)，并且例如，它可以是二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮或諸如此類，優(yōu)選二甲亞砜?？梢园聪鄬τ诨衔?A-1)的摩爾數(shù)的1.0至2.0的當量使用化合物(A-2)或其鹽。沒有特別限制堿，并且例如，它可以是堿諸如碳酸銫、叔丁醇鉀或氫氧化鉀，優(yōu)選氫氧化鉀?？梢园聪鄬τ谠摲磻?yīng)中使用的化合物(A-2)或其鹽的摩爾量的1.5至2.0的當量使用該堿。反應(yīng)時間也通常視該反應(yīng)中使用的起始材料、溶劑以及其他試劑而變化，但是優(yōu)選是5至100小時，并且更優(yōu)選是10至30小時。反應(yīng)溫度也通常視該反應(yīng)中使用的起始材料、溶劑以及其他試劑而變化，但是優(yōu)選從室溫至溶劑回流溫度，更優(yōu)選60℃至80℃并且甚至更優(yōu)選65℃至75℃。當反應(yīng)完成后，可將含水的有機溶劑引入至該反應(yīng)混合物中以沉淀和分離化合物(I)或其鹽。引入的含水的有機溶劑的量相對于化合物(A-1)的質(zhì)量可以是10至20-倍(v/w)體積。并且，所使用的含水的有機溶劑可以是，例如，水/丙酮(體積比：50/50至80/20)。通過改變干燥條件，即，條件如溫度和減壓的程度，可以獲得呈無水物、水合物或溶劑化物的化合物(I)或其鹽。生產(chǎn)方法2：用于生產(chǎn)化合物(IV)或其鹽的方法(步驟B和C)該方法包括如下步驟，將在該步驟中將在上述生產(chǎn)方法1中所獲得的化合物(I)或其鹽與化合物(II)進行反應(yīng)以獲得化合物(III)(步驟B)；和如下步驟，在該步驟中將作為化合物(I)的活化形式的化合物(III)不分離地與環(huán)丙胺進行反應(yīng)以獲得化合物(IV)或其鹽(步驟C)。術(shù)語“化合物(II)”是一般性術(shù)語，是指用于將化合物(I)轉(zhuǎn)化為其活化形式的化合物(III)的試劑，并且它可以是化合物(II-A)、化合物(II-B)或另一種活化試劑。沒有特別限定該反應(yīng)溶劑，只要它不抑制該反應(yīng)，并且例如可以使用N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亞砜、四氫呋喃、乙腈或諸如此類，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。在由化學(xué)式(II-A)或化學(xué)式(II-B)所表示的化合物中：R1是C1-6烷基、C1-6烯基、C6-10芳基或C7-11芳烷基基團，其中該C1-6烷基基團或該C1-6烯基基團任選地含有一至三個相同的或不同的并選自下組的取代基，該組由鹵素原子和甲氧基基團組成；并且該C6-10芳基基團或C7-11芳烷基基團任選地含有一至三個相同的或不同的取代基，該取代基選自：鹵素原子、甲基、甲氧基和硝基基團；并且X是鹵素原子。并且，在化學(xué)式(II-B)中的兩個R1基團可以與亞烷基基團例如亞乙基基團一起構(gòu)成環(huán)碳酸酯。化合物(II-A)的實例包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯、2-甲氧基氯甲酸乙酯、1-氯甲酸氯乙酯、氯甲酸異丁酯、2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯、氯甲酸丙酯、2-氯甲酸氯乙酯、氯甲酸苯酯、2-氯甲酸萘酯、氯甲酸芐酯、4-氯甲酸氯苯酯和4-氯甲酸硝基苯酯，并且化合物(II-B)的實例包括碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、三光氣、雙(2-氯乙基)碳酸酯、碳酸二稀丙酯、碳酸二苯酯、碳酸二芐酯和碳酸亞乙酯。作為其他活化劑，可以代替化合物(II-A)或化合物(II-B)而使用二甲酸酯，例如二碳酸二叔丁酯、或1，1′-羰二咪唑。化合物(II)優(yōu)選氯甲酸苯酯?？梢园聪鄬τ诨衔?I)的摩爾數(shù)的1.0至3.0的當量使用化合物(II)。沒有對堿的特定的限制，并且例如可以使用吡啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或諸如此類，優(yōu)選吡啶?？梢园聪鄬τ诨衔?I)的摩爾數(shù)的1.0至3.0的當量使用堿?？梢韵蚍磻?yīng)溶劑添加相對于化合物(I)的摩爾數(shù)的優(yōu)選0.5至2.0當量的、更優(yōu)選1.0至1.5當量的、并特別優(yōu)選1.0當量的水。步驟B的反應(yīng)時間也通常視該反應(yīng)中使用的起始材料、溶劑以及其他試劑而變化，但是優(yōu)選從15分鐘至24小時。步驟B的反應(yīng)溫度也通常視該反應(yīng)中使用的起始材料、溶劑以及其他試劑而變化，但是優(yōu)選從-50℃至室溫，并且更優(yōu)選從-30℃至0℃。將在步驟B中沒有從反應(yīng)混合物中分離的化合物(III)提供給步驟C。按相對于化合物(II)的摩爾數(shù)的1.0至7.2的當量使用環(huán)丙胺。在步驟C中的反應(yīng)將與單獨的環(huán)丙胺進行，但是該反應(yīng)也可以在環(huán)丙胺和另一個堿兩者共同存在下進行。沒有對其他堿的特別的限定，該堿可以是叔胺例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或三丁胺，或雜環(huán)化合物例如吡啶。在此，可以按相對于化合物(II)的摩爾數(shù)的1.0至5.0當量使用環(huán)丙胺，并且可以按相對于化合物(II)摩爾數(shù)的1.0至5.0當量使用其他堿。步驟C的反應(yīng)時間也通常視該反應(yīng)中使用的起始材料、溶劑以及其他試劑而變化，但是優(yōu)選從30分鐘至90小時。步驟C的反應(yīng)溫度也通常視該反應(yīng)中使用的起始材料、溶劑以及其他試劑而變化，但是優(yōu)選從-20℃至40℃，并且更優(yōu)選從0℃至20℃。在完成反應(yīng)后，可以通過向反應(yīng)溶液中引入水性有機溶劑沉淀并分離化合物(IV)或其鹽。要引入的水性有機溶劑的量相對于化合物(I)的質(zhì)量可以設(shè)定為10-至20-倍量(v/w)的體積?？梢杂米魉杂袡C溶劑的有機溶劑的實例包括，但不具體限于丙酮、乙酸異丙酯、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、和N，N-二甲基甲酰胺。水性有機溶劑的實例優(yōu)選水/丙酮(體積比3/100至1/20)，水/乙酸異丙酯(體積比1/20)，和水/乙醇(體積比1/1)，并且更優(yōu)選水/丙酮(體積比1/20)。應(yīng)注意在引入水性有機溶劑情況下按需要可以添加種晶?？商娲兀部梢酝ㄟ^在完成反應(yīng)后向反應(yīng)溶液引入水沉淀并分離化合物(IV)或其鹽。所獲得的晶體可以使用溶劑例如水或丙酮進行沖洗以獲得化合物(IV)晶體(粗制品)。為了凈化，然后可以將該晶體(粗制品)使用溶劑例如1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、2-丙醇或乙酸異丙酯進行晶化。步驟D是這樣一個步驟，在該步驟中將在步驟C中獲得的化合物(IV)轉(zhuǎn)化為鹽。優(yōu)選化合物(IV)的鹽是甲磺酸鹽。鹽的晶體例如4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲酰胺甲磺酸鹽可以通過在PTL4中所描述的方法進行生產(chǎn)。更確切地說，在生產(chǎn)4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲酰胺甲磺酸鹽的情況下，例如，可以通過在將4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲酰胺、乙酸、和甲磺酸進行混合以溶解4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲酰胺后，添加1-丙醇作為不良溶劑并逐漸冷卻該溶液以生產(chǎn)甲磺酸鹽(在專利文獻4中所描述的晶體(C))。應(yīng)注意優(yōu)選甲磺酸鹽晶體(C)作為種晶與不良溶劑一起添加并且添加乙酸異丙酯以促進沉淀。作為種晶，可以使用根據(jù)在專利文獻4中所描述的方法或根據(jù)本說明書中所揭露的方法所生產(chǎn)的甲磺酸鹽晶體(C)。沒有特別限定所添加的乙酸的量，但相對于化合物(IV)的質(zhì)量可以使用優(yōu)選5至10-倍的量并且更優(yōu)選6至8-倍的量。作為所添加的甲磺酸的量，相對于化合物(IV)摩爾數(shù)可以使用1.00至1.50當量，優(yōu)選1.05至1.30當量，更優(yōu)選1.05至1.22當量，并且特別優(yōu)先1.20當量?？梢詫⒓谆撬崤c化合物(IV)一次或分部分進行混合；并且相對于化合物(IV)的摩爾數(shù)，在優(yōu)選使用1.00當量至1.10當量并更優(yōu)選1.05當量后，優(yōu)選使用優(yōu)選另外的0.10當量至0.20當量，并且更優(yōu)選使用另外的0.15當量。在生產(chǎn)4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基))氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲酰胺的鹽和其他酸情況下，可以使用所希望的酸來替代甲磺酸。適當時應(yīng)當通過參考所添加的甲磺酸的量調(diào)整所添加的酸的量。在步驟D中的反應(yīng)溫度也通常視該反應(yīng)中使用的起始材料、溶劑以及其他試劑而變化，并且優(yōu)選20℃至40℃，并且更優(yōu)選25℃至35℃。作為不良溶劑，可以使用甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇以及類似物，優(yōu)選1-丙醇。沒有特別限定不良溶劑的量，但相對于化合物(IV)的質(zhì)量優(yōu)選使用2至15-倍的量并且更優(yōu)選8至10-倍的量。在添加乙酸異丙酯情況下，沒有特別限定量，相對于化合物(IV)的質(zhì)量優(yōu)選使用2至10-倍的量并且更優(yōu)選5-倍的量。沒有特別限定冷卻溫度，但是優(yōu)選15℃至25℃。將通過過濾所獲得的晶體在乙醇中進行攪拌。沒有特別限定有待使用的乙醇的量，但相對于化合物(IV)的質(zhì)量優(yōu)選使用5至10-倍的量并且更優(yōu)選7.5-倍的量。優(yōu)選在20℃至60℃將所獲得的晶體在乙醇中攪拌2-5小時，并且更優(yōu)選攪拌3小時。根據(jù)以上生產(chǎn)方法，在化合物(IV)的甲磺酸鹽中化合物(A-1)、化合物(I)、和化合物(C-1)的含量可分別設(shè)為按質(zhì)量計為60ppm或更少、按質(zhì)量計為350ppm或更少、和按質(zhì)量計為0.10％或更少。具體地，可以通過在步驟C中過量使用環(huán)丙胺，或通過在化合物(IV)的甲磺酸鹽合成前進行化合物(IV)的再結(jié)晶將在化合物(IV)的甲磺酸鹽中的化合物(I)的含量減少至按質(zhì)量計為183ppm或更少?；衔?A-1)是步驟A的起始材料，但它在有機溶劑中的溶解度很低。因此，很難通過再結(jié)晶將化合物(A-1)從化合物(IV)或其鹽中去除。然而，依照根據(jù)本發(fā)明的生產(chǎn)方法，通過經(jīng)歷多個階段的合成途徑，從步驟A通過步驟B到步驟C，可以減少在化合物(IV)或其鹽中的化合物(A-1)的含量。具體地，根據(jù)諸位發(fā)明人的考慮，由于化合物(A-1)有可能顯示出基因毒性，因此減少在化合物(IV)或其鹽中的化合物(A-1)的含量是很重要的?；谠谟蓺W洲藥品管理局發(fā)布的“遺傳毒性雜質(zhì)限度指導(dǎo)原則”中規(guī)定的毒理學(xué)關(guān)注閾值(TTC)，優(yōu)選在化合物(IV)或其鹽中的化合物(A-1)的含量按質(zhì)量計為60ppm或更少。[表達式1]化合物(I)是步驟B的起始材料，并且未反應(yīng)的化合物(I)作為雜質(zhì)于化合物(III)中仍然存在，或通過步驟B中的化合物(III)、或化合物(IV)或其鹽的分解形成。具體地，當化合物(IV)中的甲磺酸鹽在溶解于溶劑中后進行加熱時，作為化合物(IV)以及類似物的分解產(chǎn)物，形成化合物(I)。依照根據(jù)本發(fā)明的生產(chǎn)方法，可進一步地通過在步驟C中過量使用環(huán)丙胺，或當在步驟D中合成化合物(IV)的鹽時通過劃分最小必要量的甲磺酸并將其與化合物(IV)的混合，來減少在化合物(IV)或其鹽中的化合物(I)的含量。另外，在合成化合物(IV)的鹽之前，可以進一步通過進行化合物(IV)的再結(jié)晶來減少在化合物(IV)中的化合物(I)的含量，從而減少在化合物(IV)的鹽中的化合物(I)的含量。具體地，化合物(I)是化學(xué)物質(zhì)，其公布在日本衛(wèi)生、勞動和福利部(theMinistryofHealth，LabourandWelfareofJapan)的職業(yè)安全網(wǎng)站“關(guān)于公認的強誘變性的化學(xué)物質(zhì)”(“Chemicalsubstancesonwhichstrongmutagenicitywasrecognized”)(2012年3月27日，日本衛(wèi)生、勞動和福利部，166號公告)上，并且減少在化合物(IV)中的化合物(I)的含量是很重要的。由于很難不斷地控制在化合物(IV)或其鹽中的化合物(I)的含量使其等于或低于TTC，因此優(yōu)選使該含量處于合理可行的最低限度(ALARP)水平，即，基于生產(chǎn)批1至8的測量平均值以及置信區(qū)間的上限，按質(zhì)量計為350ppm或更少。根據(jù)本發(fā)明的生產(chǎn)方法的一個實施例，如表1所示，包含在化合物(IV)的甲磺酸鹽中的化合物(I)的含量可以被減少至按質(zhì)量計350ppm或更少。具體地，通過適當?shù)慕Y(jié)合在5至8批中的步驟A中使用氫氧化鉀作為堿，在6至8批中在步驟A后另外分離呈其無水物晶體的化合物(I)并且在步驟B中添加水至反應(yīng)溶液中，在步驟C中過量使用環(huán)丙胺并且在步驟D前在5至8批中進行化合物(IV)的再結(jié)晶等，可以將化合物(I)的含量減少至按質(zhì)量計350ppm或更少。[表1]批化合物(I)a1280218031714173561612071188114平均值152.1標準偏差65.3平均值+置信區(qū)間的上限b348可接受標準≤350單位：ppm，按質(zhì)量計a定量限(下限)按質(zhì)量計為7ppm。b置信區(qū)間上限＝批處理分析數(shù)據(jù)的三倍標準偏差由于很難不斷地控制在化合物(IV)或其鹽中的化合物(I)的含量使其等于或低于TTC，因此優(yōu)選使該含量處于合理可行的最低限度(ALARP)水平，即，基于生產(chǎn)批量5至10的測量據(jù)均值以及置信區(qū)間的上限，按質(zhì)量計為183ppm或更少。具體地，通過適當?shù)慕Y(jié)合在5至10批中的步驟A中使用氫氧化鉀作為堿，在6至10批中在步驟A后另外分離呈其無水物晶體的化合物(I)并且在步驟B中添加水至反應(yīng)溶液中，在步驟C中使用過量的環(huán)丙胺并且在5至10批中在步驟D前進行化合物(IV)的再結(jié)晶，并且在9至10批中的步驟D中區(qū)分甲磺酸并將其與化合物(IV)的混合等，可以將包含在化合物(IV)的甲磺酸鹽中的化合物(I)的含量進一步減少至按質(zhì)量計為183ppm或更少，如表2所示。[表2]批化合物(I)a5616120711881149931052平均值93.0標準偏差30平均值+置信區(qū)間的上限b183可接受標準≤183單位：ppm，按質(zhì)量計a定量限(下限)按質(zhì)量計為7ppm。b置信區(qū)間上限＝批處理分析數(shù)據(jù)的三倍標準偏差化合物(C-1)是主要形成于步驟B中的副產(chǎn)物。在步驟B中，通過向反應(yīng)溶液中進一步添加一當量的水可以更有效的抑制化合物(C-1)的形成。應(yīng)注意，在化合物(I)一水化物被用作起始材料的情況下，無需添加一當量的水就可以抑制化合物(C-1)的形成。依照ICHQ3A的指導(dǎo)方針優(yōu)選在化合物(IV)或其鹽中的化合物(C-1)的含量按質(zhì)量計為0.10％或更少。考慮到批處理分析數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性試驗和分析變異性，優(yōu)選化合物(IV)或其鹽的純度按質(zhì)量計為98.0％或更多。在配制化合物(IV)或其鹽的情況下，通常使用藥物組合物，該藥物組合物包含化合物(IV)或其鹽和適當?shù)奶砑觿?作為藥學(xué)上可接受的載體)。然而，以上描述并不旨在否定通過只使用化合物(IV)或其鹽來進行配制。作為上述添加劑，通?？梢允褂迷谒帉W(xué)領(lǐng)域可以使用的賦形劑、粘結(jié)劑、滑潤劑、崩解劑以及類似物。作為上述添加劑，也可在適當時將它們組合使用。上述賦形劑的實例包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、以及結(jié)晶纖維素。上述粘結(jié)劑的實例包括甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、以及羥丙纖維素。上述潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、以及硅溶膠。上述崩解劑的實例包括結(jié)晶纖維素、瓊脂、明膠、碳酸鈣、以及碳酸氫鈉。另外，上述配制物的實例包括口服固體配制物例如片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑、錠劑、以及吸入劑。通過配置化合物(IV)或其鹽，或包含相同成分的藥物組合物所獲得的配制物通常被容納在適當?shù)某跫壈b中(容器或小包)并且處理作為藥物。作為初級包裝，可以使用適合于每種配制物應(yīng)用的形狀的包裝。以上口服固體配制物是通過適當時合并以上添加劑來進行配制。應(yīng)注意，按照需要，可以將包衣應(yīng)用在口服固體配制物的表面上。依照，例如WO2006/030826或WO2011/021597的說明書可以生產(chǎn)該口服固體配制物。在制備5％的水性溶劑(W/W)來穩(wěn)定化合物(IV)或其鹽的情況下，優(yōu)選使用pH為8或更高的化合物作為藥學(xué)上可接受的載體?？商娲兀瑸榱朔€(wěn)定化合物(IV)或其鹽，堿土金屬的碳酸鹽可以用作藥學(xué)上可接受的載體?？诜腆w配制物的初級包裝是例如，玻璃或塑料瓶或罐。在此的塑料是指聚合物例如高密度聚乙烯(HDPE)。另外，在將該口服固體配制物容納于瓶內(nèi)的情況下，干燥劑例如硅膠，可以與上述配制物一起進行封裝。上述藥物的一實施例為HDPE瓶，在該瓶中封裝有含有化合物(IV)或其鹽的片劑或膠囊劑與硅膠。確切地說，實例是HDPE瓶，在該瓶中封裝有含有化合物(IV)或其鹽的大約30個膠囊劑與大約2g的硅膠。用于口服固體配制物的初級包裝的另一個實例是泡罩包裝。泡罩包裝的實例是水泡眼包裝(pressthroughpackaging，PTP)。該PTP是由模塑材料、蓋子材料以及類似物構(gòu)成的。上述模塑材料的成分的實例包括金屬例如鋁，和塑料例如聚氯乙烯(PVC)，聚偏二氯乙烯(PVDC)，環(huán)聚烯烴，聚酰胺，以及聚丙烯(PP)。該模塑材料可以是單一成分的單層材料，或可以是多種成分的層壓材料，例如鋁復(fù)合薄膜。該蓋子材料是由支持材料例如鋁或塑料，以及按照需要熱封劑以及類似物構(gòu)成的。PTP的實施例為例如，由鋁復(fù)合薄膜的模塑材料和鋁制蓋子材料構(gòu)成的PTP，或由塑料制成的模塑材料和鋁制蓋子材料組成的PTP。對于這種PTP，可以按照需要使用聚乙烯或鋁，應(yīng)用次級包裝(枕式包裝)。另外，可以在枕式包裝中與PTP一起使用干燥劑。上述藥物的一個實施例為PTP，在PTP中容納包含化合物(IV)或其鹽的片劑或膠囊劑，其中該PTP是由鋁復(fù)合薄膜和鋁構(gòu)成。上述瓶或上述PTP可以與藥物的包裝說明書一起容納在盒子以及類似物中，作為最后的包裝形式。在包含化合物(IV)或其鹽的口服固體配制物中，在加速試驗中化合物(I)在儲存期間增加至多0.02％，如下面所述的實例所示。換言之，如表1中所示，當包含化合物(IV)或其鹽的口服固體配制物(其中化合物(I)的含量按質(zhì)量計為350ppm或更少)儲存在下述加速試驗的儲存條件下或在儲存期間處于室溫下三年時，在口服固體配制物中的化合物(I)的含量按質(zhì)量計保持在0.06％或更少。因此，本發(fā)明的一方面是包含化合物(IV)或其鹽以及藥學(xué)上可接受的載體的口服固體配制物，并且其中化合物(I)的含量按質(zhì)量計為0.06％或更少?？商娲?，如表2中所示，當包含化合物(IV)或其鹽的口服固體配制物(其中化合物(I)的含量按質(zhì)量計為183ppm或更少)儲存在下述加速試驗的儲存條件下或在儲存期間處于室溫下三年時，在口服固體配制物中的化合物(I)的含量按質(zhì)量計保持在0.04％或更少或按質(zhì)量計保持在0.040％或更少。因此，本發(fā)明的一方面是包含化合物(IV)或其鹽以及藥學(xué)上可接受的載體的口服固體配制物，并且其中化合物(I)的含量按質(zhì)量計為0.04％或更少或按質(zhì)量計為0.040％或更少。在使用化合物(IV)或其鹽用來生產(chǎn)藥物的情況下，使用量視癥狀、年齡和給予形式而變化，但是通常用于成人是每天一次給予100μg至10g，或每天數(shù)次分部分使用。實例現(xiàn)將通過實例進一步解釋本發(fā)明，應(yīng)理解地是本發(fā)明不局限于這些實例。實例1：4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺在70℃下，在氮氣氛下，將43.5kg的4-氨基-3-氯苯酚鹽酸鹽、53.8kg的48.5w/w％氫氧化鉀水溶液、44.0kg的4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺以及396L的二甲亞砜的混合物攪拌20小時。在55℃下，在將含水丙酮(丙酮：220L，純化水：440L)添加至反應(yīng)混合物后，將該混合物冷卻至8℃，并且過濾沉積的沉淀物。將該沉淀物用丙酮水溶液進行沖洗，并且在減壓下干燥所獲得的固體以獲得59.3kg的4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(產(chǎn)率：93％)。實例2：4-[3-氯4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲酰胺在-20℃下，在氮氣氛下，向26.0kg的4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺、13.2kg的吡啶、1.36kg的水以及196.0L的N，N-二甲基甲酰胺的混合物中添加26.6kg的氯甲酸苯酯，并且攪拌該混合物3小時。然后，在8℃下，進一步添加19.4kg的環(huán)丙胺，并且攪拌該混合物15小時。在向該反應(yīng)混合物添加13.0L的水和261.0L的丙酮后，過濾沉積的沉淀物。將該沉淀物用丙酮進行沖洗，并且在減壓下干燥所獲得的固體以獲得28.7kg的標題化合物的粗制品(89％產(chǎn)率)。從359.6L的1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和575.0L的2-丙醇中結(jié)晶以獲得25.7kg的化合物(IV)(90％產(chǎn)率)。在實例1和2中，就化合物(I)的起始材料來說，通過這兩個步驟來獲得的化合物(IV)的粗制品，其總產(chǎn)率為83％，并且這相比于在PTL1的生產(chǎn)方法中的產(chǎn)率是高產(chǎn)率(三個步驟，25.5％)。并且，化合物(IV)的結(jié)晶允許以90％的產(chǎn)率獲得更高純度的化合物(IV)。實例3：4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲酰胺甲磺酸鹽在20℃至35℃將4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲酰胺(23.0kg)溶解于甲磺酸(5.44kg)和乙酸(150L)的混合溶液中。進一步添加甲磺酸(777g)，在35℃或更低的溫度下過濾該溶液，并且用乙酸(11.5L)洗滌該濾紙。在25℃至45℃下向該濾液添加1-丙醇(46.0L)和種晶(230g)，并且在25℃至45℃下，進一步滴加1-丙醇(161L)和乙酸異丙酯(115L)。將該混合溶液冷卻到15℃至25℃，并且隨后過濾沉積的晶體并且用1-丙醇和乙酸異丙酯(1-丙醇濃度：33v/v％)的混合溶液進行洗滌。向產(chǎn)生的濕的晶體中添加乙醇(173L)并且在20℃至60℃下攪拌3小時。在通過過濾收集該晶并用乙醇進行洗滌體后，在減壓下，在80℃或更低的溫度下干燥該晶體，從而獲得4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲酰胺甲磺酸鹽(27.5kg，產(chǎn)率：94％)。實例4：4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺·一水化物在氮氣氛下，在70℃下，將4-氨基-3-氯苯酚鹽酸鹽(593.4g)、48.7w/w％的氫氧化鉀水溶液(730.6g)、4-氯-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(600.0g)、和二甲基亞砜(5.4L)的混合物攪拌21小時。在將3.0g的種晶引入該反應(yīng)溶液中后，在55℃下添加含水丙酮(丙酮：3L，純化水：6L)并且將其冷卻至8℃，并且過濾沉淀出的沉積物。用含水的丙酮洗滌該沉積物，并且在60℃下，在減壓下使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀來獲得固體，從而獲得4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺·一水合物(862.7g，產(chǎn)率：94％)。實例5：4-[3-氯-4-(環(huán)丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉-甲酰胺在氮氣氛下，在-20℃下，向4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺·一水合物(800g)、吡啶(524.8g)、和N，N-二甲基甲酰胺(8L)的混合物中添加氯甲酸苯酯(865.6g)并且攪拌一小時。另外，添加環(huán)丙胺(757.6g)并且在8℃下攪拌18小時。向該反應(yīng)溶液中添加水(8L)，并且過濾沉淀出的沉積物。將該沉積物用含水的N，N-二甲基甲酰胺和乙酮進行洗滌，并且在減壓下干燥所獲得的固體從而獲得標題化合物的粗制品(910g，產(chǎn)率：96％)。從1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(6250mL)和2-丙醇(10L)中結(jié)晶五百克的粗制品從而獲得化合物(IV)(450g，產(chǎn)率：90％)。純度試驗1對于在實例2中所獲得的化合物(IV)的沉淀出的粗制品、依照專利文獻1中所描述的生產(chǎn)方法獲得的化合物(IV)、以及依照專利文獻2、3、4、和5中所描述的生產(chǎn)方法獲得的化合物(IV)的沉淀出的粗制品，通過液相層析分析它們的純度并各自進行比較。如表3所示，在實例2中產(chǎn)生的化合物(IV)的含量比依照專利文獻1至5中所描述的生產(chǎn)方法獲得的化合物(IV)的含量高，并且雜質(zhì)的總含量較低。結(jié)果示于表3中。[表3]a通過使用由實例2中獲得的化合物(IV)的沉淀出的粗制品進行測量b通過使用由專利文獻1(實例368)中所述的生產(chǎn)方法獲得的化合物(IV)進行測量c通過使用由專利文獻2(參考實例3)、專利文獻3(實例4)、專利文獻4(生產(chǎn)實例3)和專利文獻5(實例1a)中所述的生產(chǎn)方法獲得的化合物(IV)的沉淀出的粗制品進行測量在表3中的面積％的計算如下進行。計算來源于在以下測量條件下所獲得的樣品的層析圖中的峰的峰面積，將各峰的峰面積除以總面積從而將對應(yīng)于雜質(zhì)的峰圖形的總和作為雜質(zhì)總含量以及將對應(yīng)于化合物(IV)的圖形作為化合物(IV)的含量。另外，在表3中的按質(zhì)量計％的計算如下進行。首先，對于化合物(IV)的含量，通過使用由結(jié)晶所獲得的化合物(IV)的標準品作為外部對照并且比較每個對應(yīng)于標準品中以及樣品中的化合物(IV)的峰的峰面積，計算樣品中的化合物(IV)的含量。隨后，為了補償各雜質(zhì)每單位質(zhì)量的吸亮度的不同，在依照純度試驗2中所描述的程序鑒定各雜質(zhì)并且合成各雜質(zhì)的樣品后，當化合物(IV)的吸亮度設(shè)為1時，測定各雜質(zhì)的吸亮度(靈敏度是數(shù))。然后，通過使用樣品中雜質(zhì)的峰面積和靈敏度是數(shù)，計算各雜質(zhì)的質(zhì)量(％)，并將檢測到超過按質(zhì)量計0.05％的雜質(zhì)的總量作為雜質(zhì)的總含量。液相層析測量條件檢測器：紫外吸光計(測量波長：252nm)。柱：YMC-PackProC18(YMCInc.(維美希儀器公司))，內(nèi)徑：4.6mm，長度：15cm，填料粒徑：3μm柱溫：恒溫接近25℃流動相：如表2所示，用線性梯度洗提具有以下組成的溶液A和溶液B。溶液A：水/乙腈/70％高氯酸混合物(990∶10∶1，v/v/v)溶液B：水/乙腈/70％高氯酸混合物(100∶900∶1，v/v/v)流速：1.0mL/min注射速率：10μL樣品架溫度：恒溫接近15℃面積量程：45分鐘[表4]時間(min)在流動相中溶液B的比例(vol％)0153540421004510045.011555停止應(yīng)注意在純度試驗1的測量條件下化合物(A-1)、化合物(I)、和化合物(C-1)的定量限(下限)各自按質(zhì)量計為0.0020％(按質(zhì)量計20ppm)、按質(zhì)量計0.0020％(按質(zhì)量計20ppm)、和按質(zhì)量計0.0022％(按質(zhì)量計22ppm)。純度試驗2在純度試驗1的測量條件下，比較化合物(A-1)、化合物(I)、化合物(C-1)、和化合物(IV)各自的保留時間。表5中所示的“相對保留時間”是指化合物(A-1)、化合物(I)、和化合物(C-1)相對于化合物(IV)的相對保留時間。即，將源于各化合物在純度試驗1的測量條件下所獲得的層析圖上的峰的保留時間除以通過注射化合物(IV)所獲得的峰的保留時間所獲得的值就是所描述的“相對保留時間”。[表5]化合物相對保留時間化合物(I)0.74化合物(A-1)0.26化合物(C-1)1.86在上述測量條件下，基于以下事實來鑒定各化合物：化合物在HPLC中的洗提時間與樣品的洗提時間相對應(yīng)。應(yīng)注意分別合成各化合物的樣品并且基于它們的1H-NMR和MS譜各自確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)?；衔?C-1)：1-{2-氯4-[(6-氰基-7-甲氧基-喹啉-4-基)氧基]苯基}-3-環(huán)丙基脲1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：0.42(2H，m)，0.66(2H，m)，2.57(1H，dtt，J＝3，4，7Hz)，4.05(3H，s)，6.58(1H，d，J＝5Hz)，7.20(1H，d，J＝3Hz)，7.25(1H，dd，J＝3，9Hz)，7.49(1H，d，J＝3Hz)，7.58(1H，s)，7.98(1H，s)，8.28(1H，d，J＝9Hz)，8.72(1H，s)，8.73(1H，d，J＝5Hz)。隨后，對于實例2中所獲得的化合物(IV)以及通過專利文獻2、3、4、和5所獲得的化合物(IV)，通過液相層析測量化合物(A-1)的含量。結(jié)果是，如表6所示，化合物(A-1)在由專利文獻2、3、4、和5中所描述的生產(chǎn)方法獲得的化合物(IV)中的含量按質(zhì)量計為1311ppm，而在實例2中所獲得的化合物(IV)中的含量降低至按質(zhì)量計20ppm或更少。[表6]*通過使用來自反應(yīng)溶液的沉淀出的粗制品進行各自的測量**在專利文獻2(參考實例3)、專利文獻3(實例4)、專利文獻4(生產(chǎn)實例3)以及專利文獻5(實例1a)中所述的生產(chǎn)方法對于實例2中所獲得的化合物(IV)以及由專利文獻1中所描述的生產(chǎn)方法獲得的化合物(IV)，通過液相層析測量化合物(C-1)的含量。結(jié)果是，如表7所示，在由專利文獻1中所描述的生產(chǎn)方法獲得的化合物(IV)中化合物(C-1)的含量按質(zhì)量計為3.37％，而在實例2中所獲得的化合物(IV)中化合物(C-1)的含量降低至按質(zhì)量計0.05％或更少。[表7]*通過使用由實例2中所獲得的化合物(IV)的沉淀出的粗制品進行測量**通過使用由專利文獻1(實例368)中所述的生產(chǎn)方法獲得的化合物(IV)進行測量純度試驗3對于在實例3中所獲得的化合物(IV)的甲磺酸鹽，各自檢測在以下測量條件A下的化合物(C-1)以及在以下測量條件B下的化合物(A-1)和化合物(I)。具體地，對于化合物(A-1)和化合物(I)，在以下條件下，通過外標法能夠以良好的靈敏度進行測量，在外標法中使用制備自標準品的標準溶液。應(yīng)注意在實例3中所獲得的化合物(IV)的甲磺酸鹽的純度按質(zhì)量計為99.3％。液相層析測量條件檢測器：紫外吸光計(測量波長：252nm)。柱：YMC-PackProC18(YMCInc.(維美希儀器公司))，內(nèi)徑：4.6mm，長度：7.5cm，填料粒徑：3μm柱溫：恒溫接近40℃流動相：如表8所示，用線性梯度洗提具有以下組成的溶液A和溶液B。溶液A：水/乙腈/70％高氯酸混合物(990∶10∶1，v/v/v)溶液B：水/乙腈/70％高氯酸混合物(100∶900∶1，v/v/v)流速：1.0mL/min注射速率：10μL樣品架溫度：恒溫接近15℃面積量程：30分鐘[表8]應(yīng)注意在純度試驗3中的上述測量條件A下，化合物(C-1)的定量限(下限)按質(zhì)量計為0.01％。液相層析測量條件檢測器：紫外吸光計(測量波長：252nm)。柱：YMC-PackProC18(YMCInc.(維美希儀器公司))，內(nèi)徑：4.6mm，長度：7.5cm，填料粒徑：3μm柱溫：恒溫接近40℃流動相：如表9所示，用線性梯度洗提具有以下組成的溶液A和溶液B。溶液A：水/乙腈/70％高氯酸混合物(990∶10∶1，v/v/v)溶液B：水/乙腈/70％高氯酸混合物(100∶900∶1，v/v/v)流速：1.0mL/min注射速率：5μL樣品架溫度：恒溫接近15℃面積量程：13分鐘[表9]應(yīng)注意在測量條件B下化合物(I)和化合物(A-1)的定量限(下限)分別為按質(zhì)量計7ppm和按質(zhì)量計12ppm。所獲得各化合物的含量示于表10。[表10]雜質(zhì)含量化合物(I)按質(zhì)量計52ppm化合物(A-1)按質(zhì)量計≥12ppm化合物(C-1)按質(zhì)量計≥0.05％實例6通過使用表1或表2中所示的化合物(IV)的甲磺酸鹽并且使用D-甘露醇、沉淀碳酸鈣、低取代羥丙基纖維素、結(jié)晶纖維素、羥丙基纖維素、滑石粉，以及類似物，生產(chǎn)4-mg膠囊和10-mg膠囊的膠囊劑。應(yīng)注意“4-mg膠囊”是指包含4mg化合物(IV)在該膠囊內(nèi)的膠囊。顆粒劑的質(zhì)量，即膠囊的含量，為100mg每膠囊。在生產(chǎn)膠囊時，相對于膠囊的總質(zhì)量，化合物(I)的含量(按質(zhì)量計％)(也稱作“初始含量”)示于表11中。[表11]通過使用在5、6、或7批中用化合物(IV)的甲磺酸生產(chǎn)的化合物(IV)的4-mg和10-mg膠囊(顆粒劑的質(zhì)量，即膠囊的含量，為100mg每膠囊)，進行加速試驗(40℃/75％RH，PTP(模塑材料：鋁復(fù)合薄膜(聚酰胺/鋁/聚氯乙烯)，蓋子材料：鋁箔))和長期儲存試驗(25℃/60％RH，PTP(模塑材料：鋁復(fù)合薄膜(聚酰胺/鋁/聚氯乙烯)，蓋子材料：鋁箔))。在關(guān)于4-mg和10-mg膠囊的加速試驗中，相比于起始含量，化合物(I)的含量分別增加至多按質(zhì)量計0.02％和按質(zhì)量計0.01％。另外，相比于起始含量，在24個月的長期儲存試驗中化合物(I)的含量略有增加。在長期儲存試驗中化合物(I)含量的增加小于定量限的有效數(shù)字，并且確切地為按質(zhì)量計0.003％至按質(zhì)量計0.004％。通過液相層析進行在這些膠囊中的化合物(I)含量的測量(檢測限(下限)：按質(zhì)量計0.0020％)，并且該定量限(下限)按質(zhì)量計為0.01％。當前第1頁1 2 3