本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體地說，涉及一種利匹韋林的工業(yè)化合成方法及中間體化合物及其合成方法。

背景技術(shù)：

利匹韋林(rilpivirine)是由美國tibotec公司開發(fā)的新型非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，用于艾滋病的治療，商品名為edurant，于2011年5月20日獲美國fda批準(zhǔn)上市，具有易合成、抗病毒活性強(qiáng)、口服生物利用度高、安全性好等特點(diǎn)。它是一種二芳基嘧啶類藥物，中文化學(xué)名稱為4-[[4-[[4-[(1e)-2-氰基次乙基]-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯腈，結(jié)構(gòu)式如下：

臨床上利匹韋林與其他非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合使用，主要用于無hiv治療史的hiv-1成年感染者。利匹韋林并不能治愈hiv感染，患者必須堅(jiān)持連續(xù)的hiv治療來控制hiv感染并減少hiv相關(guān)疾病的發(fā)病。與依法韋侖相比，利匹韋林對廣譜的nnrti耐藥病毒(包括對依法韋侖耐受的病毒)更為有效。

中國專利cn100554245c公開了一種由4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈作為中間體制備4-[[4-[[4-[(1e)-2-氰基次乙基]-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯腈的方法，但是用4-[(4-溴-2-嘧啶基)氨基]苯腈作為中間體制備利匹韋林的報道尚未見到。

關(guān)于4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的合成的報道主要有以下幾篇文獻(xiàn)：

文獻(xiàn)syn.commun.，1997，27(11)，1943-1949；bioorg.med.chem.lett.，2001(11),2235-2239；bioorg.med.chem.，2011(19)，5117-5124和專利國際申請wo2004016581a1、wo2011103457a1以及巨修練等在文獻(xiàn)《武漢工程大學(xué)學(xué)報》2015年第37卷第2期報道了利匹韋林中間體——4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的合成方法，該方法是2-硫尿嘧啶與碘甲烷反應(yīng)生成2-甲硫脲嘧啶酮，然后與對氨基苯氰在密封罐中反應(yīng)生成中間體4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈，具體反應(yīng)過程如下所示：

在第一步反應(yīng)中，使用的碘甲烷比較貴，使得工業(yè)化成本較高，同時碘甲烷在反應(yīng)過程中有可能與3-位的羥基發(fā)生副反應(yīng)生產(chǎn)雜質(zhì)，且碘甲烷毒性比較大，不易大規(guī)模使用；在第二步反應(yīng)中，是在密閉罐中，將兩個反應(yīng)物在180℃以上的高溫下直接加熱熔融后反應(yīng)，沒有反應(yīng)溶劑，冷卻后是一整塊很硬的固體，不利于后處理，無法進(jìn)行工業(yè)化；本發(fā)明人按照上述文獻(xiàn)進(jìn)行嘗試，使用乙酸做反應(yīng)溶劑，但是總有10％左右的原料無法反應(yīng)完全，且要產(chǎn)生20％左右的4-乙酰胺苯腈的雜質(zhì)，在后續(xù)的純化過程中無法將其完全除去；第三步氯代時使用了劇毒試劑三氯氧磷，對人體和環(huán)境危害較大。

wo2006125809a1公布了另一種合成方法：

該方法路線較長，且第三步關(guān)環(huán)反應(yīng)和第四步脫羧反應(yīng)溫度較高，雖然專利聲稱是條適合放大的合成路線，但重復(fù)該方法時并未取得滿意的結(jié)果。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明人在對利匹韋林制備方法進(jìn)行研究的過程中，經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，采用4-[(4-溴-2-嘧啶基)氨基]苯腈制備利匹韋林，不僅產(chǎn)率顯著地提高，而且操作簡單、條件溫和、避免使用劇毒試劑碘甲烷和三氯氧磷等，易于工業(yè)化，成功地克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足。

本發(fā)明的目的是提供一種利匹韋林工業(yè)化合成方法。

本發(fā)明的另一目的是提供用于制備利匹韋林的中間體化合物。

本發(fā)明的第三個目的是提供利匹韋林中間體化合物的合成方法。

具體地說，在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種利匹韋林工業(yè)化的合成方法，包括如下步驟：

式i化合物與式vi化合物鹽酸鹽反應(yīng)，得到利匹韋林

在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種利匹韋林工業(yè)化的合成方法，其中，所述反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為乙腈、2-甲基四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、嗎啉、n,n-二甲基甲酰胺中的一種或幾種；催化劑為叔丁醇鉀、氫化鈉、n,n-二異丙基乙胺中的一種或幾種；式i化合物與催化劑的摩爾比1：1.5～3；式i化合物與e-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯腈鹽酸鹽的摩爾比為1：1～1.5；反應(yīng)溫度為70～140℃；反應(yīng)時間為5～8h。

另一方面，在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于制備利匹韋林的中間體化合物，為式i所示化合物：

第三方面，在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種利匹韋林中間體式i所示化合物的合成方法，包括如下步驟：

(1)將式iv化合物即硫甲基異硫脲的c1-c4烷醇溶液滴入式v化合物即甲酰乙酸酯的c1-c4烷醇溶液反應(yīng)，得式ii化合物即2-甲硫脲嘧啶酮；這里，式v化合物中取代基r為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、或叔丁基，優(yōu)選地為甲基或乙基；

(2)式ii化合物與對氨基苯氰在堿性有機(jī)溶劑或c1-6烷醇溶劑中反應(yīng)生成式iii化合物；

(3)式iii化合物在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中與溴化氫乙酸溶液反應(yīng)生成式i化合物；

在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種利匹韋林中間體式i所示化合物的合成方法，其中，步驟(1)中c1-c4烷醇選自甲醇、乙醇或異丙醇。

在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種利匹韋林中間體式i所示化合物的合成方法，其中，步驟(1)中的反應(yīng)溫度為5～35℃，優(yōu)選地，選自15-25℃。

在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種利匹韋林中間體式i所示化合物的合成方法，其中，步驟(2)中的所述堿性有機(jī)溶劑選自吡啶、三乙胺、或氮甲基吡咯烷酮等；所述c1-6烷醇溶劑選自正丁醇、特戊醇、叔丁醇、或異丙醇等。

在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種利匹韋林中間體式i所示化合物的合成方法，其中，步驟(3)中的反應(yīng)是在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中進(jìn)行的，所述非質(zhì)子有機(jī)溶劑為甲苯、四氫呋喃、或二甲苯等，優(yōu)選地為甲苯；式iii化合物與溴化氫的摩爾比為1：1～5，優(yōu)選地為1：2-3；反應(yīng)溫度在70～120℃之間，優(yōu)選地在90～110℃之間。

在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的一種利匹韋林的合成方法，其中，中間體式i所示化合物采用上述的合成方法制備而得到。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：操作簡便、反應(yīng)條件溫和、生產(chǎn)成本低、避免使用了價格較貴且劇毒的碘甲烷和三氯氧磷、產(chǎn)品純度高，hplc檢測顯示其純度大于99.5％，單個雜質(zhì)小于0.1％、工業(yè)化成本大大降低，適合工業(yè)化放大，對環(huán)境更加綠色，具有極大的實(shí)用價值。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的利匹韋林合成方法不僅收率高，且純度工奧(或雜質(zhì)含量低)，同時，重現(xiàn)性好，工藝穩(wěn)定，均能得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的利匹韋林。

附圖說明

圖1表示的是實(shí)施例1制備的中間體式i化合物的hplc圖譜。

具體實(shí)施方式

下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)說明，所列舉的實(shí)施例在于詳細(xì)說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明所述的內(nèi)容后，該領(lǐng)域的技術(shù)人員對本發(fā)明作出一些非本質(zhì)的改動或調(diào)整，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1

1、式ii化合物的合成

將1000g甲酰乙酸乙酯(r為乙基的式v化合物)用5l甲醇稀釋，降溫，緩慢滴入硫甲基異硫脲510g的乙醇3l溶液，5℃反應(yīng)3h。減壓濃縮至干，殘留物用熱水溶解、醋酸酸化至ph＝4，冷卻后析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，用水重結(jié)晶得米黃色針狀晶體764g，收率：94.9％，即式ii化合物；

2、式iii化合物的合成

將1kg式ii化合物和對氨基苯氰692g加入到8l吡啶中，加熱至110℃，反應(yīng)8h，降溫至0～5℃，攪拌析晶10h，過濾，甲醇洗滌，得淡黃色固體1206g，收率，97％，即式iii化合物；

3、式i化合物的合成

將式iii化合物1kg加入10l甲苯中，加入40％的溴化氫乙酸溶液2.8kg，加熱至100℃，反應(yīng)6～8h，減壓蒸餾除甲苯，降溫至室溫，倒入冰水中，用氫氧化鈉水溶液中和至中性，過濾，得粗品，用四氫呋喃重結(jié)晶，得白色固體1211.7g，收率93.5％，即式i化合物，hplc檢測其純度為99.7％。

對式i化合物進(jìn)行了¹h-nmr和¹³c的結(jié)構(gòu)確認(rèn)，

測試單位：北京大學(xué)分析測試中心

儀器：avanceiii500m全數(shù)字化超導(dǎo)核磁共振譜儀

檢測依據(jù)：中華人民共和國藥典(2010年版)二部附錄ixk：核磁共振波譜法

分析參數(shù)：探頭：5mmpabbobb-1h/dz-grdz119470/0010，溫度：25℃；

¹h譜：500mhz；靈敏度450：1；分辨率0.5hz

¹³c譜：125mhz；靈敏度200：1；分辨率0.2hz

數(shù)據(jù)如下：

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)：δ7.0(d，j＝5.2hz，1h，吡啶h5)、7.7(d，j＝8.0hz，2h，苯h3，5)、7.9(d，j＝8.0hz，2h，苯h2，6)、8.5(d，j＝5.2hz，1h，吡啶h6)、10.6(s，1h，nh)；

¹³c-nmr(dmso-d6，400mhz)：δ103.4、113.5、118.7、119.4、133.1、144.2、159.3、160.1、160.2。

ms：[m+h]⁺276

hplc檢測：

儀器型號：waters2695型

色譜條件：色譜柱為agilentzorbaxeclipsexdb-phenyl，流動相為a：10mg磷酸二氫鉀，磷酸調(diào)ph3.0；流動相b：乙腈，流速1ml/min，檢測波長：260nm，采用梯度洗脫，梯度條件如下：

分析結(jié)果如圖1所示。

4、鹽酸利匹韋林的合成

將式i化合物100g和e-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯腈鹽酸鹽114g加入到800ml乙腈中，加入叔丁醇鉀61.5g，加熱至82℃，反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢，冷卻，倒入1l水中，鹽酸調(diào)ph2～3，過濾，甲醇打漿，過濾，45℃減壓干燥5h，得白色固體140g，收率95.6％，即鹽酸利匹韋林。hplc檢測其純度為99.8％。

實(shí)施例2

1、式ii化合物的合成

將1000g甲酰乙酸甲酯(r為甲基的式v化合物)用5l乙醇稀釋，降溫，緩慢滴入硫甲基異硫脲510g的甲醇2.5l溶液，10℃反應(yīng)3～5h。減壓濃縮至干，殘留物用熱水溶解、乙酸調(diào)ph至4～5，冷卻后析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，用水重結(jié)晶得米黃色針狀晶體772g，收率：96％，即式ii化合物；

2、式iii化合物的合成

將1kg式ii化合物和對氨基苯氰692g加入到8l三乙胺中，加熱至60℃，反應(yīng)12h，降溫至0～5℃，攪拌析晶15h，過濾，甲醇洗滌，得淡黃色固體1157.3g，收率，93％，即式iii化合物；

3、式i化合物的合成

將式iii化合物1kg加入10l四氫呋喃中，加入40％的溴化氫乙酸溶液943g，加熱至70℃，反應(yīng)12～15h，減壓蒸餾除甲苯，降溫至室溫，倒入冰水中，用氫氧化鈉水溶液中和至中性，過濾，得粗品，用四氫呋喃重結(jié)晶，得白色固體1202g，收率92.7％，即式i化合物。hplc檢測其純度為99.6％。

4、鹽酸利匹韋林的合成

將式i化合物100g和e-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯腈鹽酸鹽76g加入到800ml2-甲基四氫呋喃中，加入氫化鈉29g，加熱至70℃，反應(yīng)8h，反應(yīng)完畢，冷卻，倒入1l水中，鹽酸調(diào)ph2～3，過濾，甲醇打漿，過濾，45℃減壓干燥5h，得白色固體142g，收率96.9％，即鹽酸利匹韋林。hplc檢測其純度為99.7％。

實(shí)施例3

1、式ii化合物的合成

將1000g甲酰乙酸正丙酯(r為正丙基的式v化合物)用5l異丙醇稀釋，降溫，緩慢滴入硫甲基異硫脲510g的異丙醇5l溶液，35℃反應(yīng)5～8h。減壓濃縮至干，殘留物用熱水溶解、乙酸調(diào)ph至4～5，冷卻后析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，用水重結(jié)晶得米黃色針狀晶體780.5g，收率：97％，即式ii化合物；

2、式iii化合物的合成

將1kg式ii化合物和對氨基苯氰692g加入到8ln-甲基吡咯烷酮中，加熱至210℃，反應(yīng)3h，降溫至0～5℃，攪拌析晶10h，過濾，甲醇洗滌，得淡黃色固體1107.5g，收率，89％，即式iii化合物；

3、式i化合物的合成

將式iii化合物1kg加入10l甲苯中，加入40％的溴化氫乙酸溶液1886g，加熱至80℃，反應(yīng)10～13h，減壓蒸餾除甲苯，降溫至室溫，倒入冰水中，用氫氧化鈉水溶液中和至中性，過濾，得粗品，用四氫呋喃重結(jié)晶，得白色固體1245.3g，收率96％，即式i化合物。hplc檢測其純度為99.5％。

4、鹽酸利匹韋林的合成

將式i化合物100g和e-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯腈鹽酸鹽100g加入到800ml1，4-二氧六環(huán)中，加入n,n-二異丙基乙胺117.5g，加熱至102℃，反應(yīng)8h，反應(yīng)完畢，冷卻，倒入1l水中，鹽酸調(diào)ph2～3，過濾，甲醇打漿，過濾，45℃減壓干燥5h，得白色固體140g，收率95.6％，即鹽酸利匹韋林。hplc檢測其純度為99.6％。

實(shí)施例4

1、式ii化合物的合成

將1000g甲酰乙酸異丙酯(r為異丙基的式v化合物)用5l甲醇稀釋，降溫，緩慢滴入硫甲基異硫脲510g的甲醇2.5l溶液，25℃反應(yīng)3～5h。減壓濃縮至干，殘留物用熱水溶解、乙酸調(diào)ph至4～5，冷卻后析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，用水重結(jié)晶得米黃色針狀晶體748g，收率：93％，即式ii化合物；

2、式iii化合物的合成

將1kg式ii化合物和對氨基苯氰692g加入到8l異丙醇中，加熱至150℃，反應(yīng)8h，降溫至0～5℃，攪拌析晶10h，過濾，乙醇洗滌，得淡黃色固體1181g，收率，95％，即式iii化合物；

3、式i化合物的合成

將式iii化合物1kg加入10l甲苯中，加入40％的溴化氫乙酸溶液4717g，加熱至120℃，反應(yīng)6～8h，減壓蒸餾除甲苯，降溫至室溫，倒入冰水中，用氫氧化鈉水溶液中和至中性，過濾，得粗品，用四氫呋喃重結(jié)晶，得白色固體1271.2g，收率98％，即式i化合物。hplc檢測其純度為99.6％。

4、鹽酸利匹韋林的合成

將式i化合物100g和e-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯腈鹽酸鹽95g加入到800mln,n-二甲基甲酰胺中，加入氫化鈉43.6g，加熱至140℃，反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢，冷卻，倒入1l水中，鹽酸調(diào)ph2～3，過濾，甲醇打漿，過濾，45℃減壓干燥5h，得白色固體141g，收率96.3％，即鹽酸利匹韋林。hplc檢測其純度為99.7％。

實(shí)施例5

1、式ii化合物的合成

將1000g甲酰乙酸正丁酯(r為正丁基的式v化合物)用5l乙醇，降溫，緩慢滴入硫甲基異硫脲510g的乙醇3.5l溶液，25℃反應(yīng)3～5h。減壓濃縮至干，殘留物用熱水溶解、乙酸調(diào)ph至4～5，冷卻后析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，用水重結(jié)晶得米黃色針狀晶體748g，收率：93％，即式ii化合物；

2、式iii化合物的合成

將1kg式ii化合物和對氨基苯氰692g加入到8l正丁醇中，加熱至150℃，反應(yīng)8h，降溫至0～5℃，攪拌析晶10h，過濾，乙醇洗滌，得淡黃色固體1181g，收率，95％，即式iii化合物；

3、式i中間體化合物的合成

將式iii化合物1kg加入10l二甲苯中，加入40％的溴化氫乙酸溶液4717g，加熱至110℃，反應(yīng)6～8h，減壓蒸餾除二甲苯，降溫至室溫，倒入冰水中，用氫氧化鈉水溶液中和至中性，過濾，得粗品，用四氫呋喃重結(jié)晶，得白色固體1180.4g，收率91％，即式i化合物。hplc檢測其純度為99.5％。

4、鹽酸利匹韋林的合成

將式i化合物100g和e-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯腈鹽酸鹽100g加入到800ml嗎啉中，加入n,n-二異丙基乙胺117.5g，加熱至128℃，反應(yīng)8h，反應(yīng)完畢，冷卻，倒入1l水中，鹽酸調(diào)ph2～3，過濾，甲醇打漿，過濾，45℃減壓干燥5h，得白色固體143g，收率97.6％，即鹽酸利匹韋林。hplc檢測其純度為99.5％。

實(shí)施例6

1、式ii化合物的合成

將1000g甲酰乙酸異丁酯(r為異丁基的式v化合物)用5l乙醇稀釋，降溫，緩慢滴入硫甲基異硫脲510g的乙醇3.5l溶液，25℃反應(yīng)3～5h。減壓濃縮至干，殘留物用熱水溶解、乙酸調(diào)ph至4～5，冷卻后析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，用水重結(jié)晶得米黃色針狀晶體748g，收率：93％，即式ii化合物；

2、式iii化合物的合成

將1kg式ii化合物和對氨基苯氰692g加入到8l叔丁醇中，加熱至150℃，反應(yīng)8h，降溫至0～5℃，攪拌析晶10h，過濾，乙醇洗滌，得淡黃色固體1181g，收率，95％，即式iii化合物；

3、式i化合物的合成

將式iii化合物1kg加入10l二甲苯中，加入40％的溴化氫乙酸溶液4717g，加熱至110℃，反應(yīng)6～8h，減壓蒸餾除二甲苯，降溫至室溫，倒入冰水中，用氫氧化鈉水溶液中和至中性，過濾，得粗品，用四氫呋喃重結(jié)晶，得白色固體1180.4g，收率91％，即式i化合物。hplc檢測其純度為99.6％。

4、鹽酸利匹韋林的合成

將式i化合物100g和e-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯腈鹽酸鹽100g加入到800ml1，4-二氧六環(huán)中，加入n,n-二異丙基乙胺98g，加熱至102℃，反應(yīng)8h，反應(yīng)完畢，冷卻，倒入1l水中，鹽酸調(diào)ph2～3，過濾，甲醇打漿，過濾，45℃減壓干燥5h，得白色固體141.5g，收率96％，即鹽酸利匹韋林。hplc檢測其純度為99.6％。

實(shí)施例7

1、式ii化合物的合成

將1000g甲酰乙酸叔丁酯(r為叔丁基的式v化合物)用5l乙醇稀釋，降溫，緩慢滴入硫甲基異硫脲510g的乙醇3.5l溶液，25℃反應(yīng)3～5h。減壓濃縮至干，殘留物用熱水溶解、乙酸調(diào)ph至4～5，冷卻后析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，用水重結(jié)晶得米黃色針狀晶體748g，收率：93％，即式ii化合物；

2、式iii化合物的合成

將1kg式ii化合物和對氨基苯氰692g加入到8l特戊醇中，加熱至180℃，反應(yīng)8h，降溫至0～5℃，攪拌析晶10h，過濾，乙醇洗滌，得淡黃色固體1181g，收率，95％，即式iii化合物；

3、式i化合物的合成

將式iii化合物1kg加入10l二甲苯中，加入40％的溴化氫乙酸溶液4717g，加熱至110℃，反應(yīng)6～8h，減壓蒸餾除二甲苯，降溫至室溫，倒入冰水中，用氫氧化鈉水溶液中和至中性，過濾，得粗品，用四氫呋喃重結(jié)晶，得白色固體1180.4g，收率91％，即式i化合物。hplc檢測其純度為99.7％。

4、鹽酸利匹韋林的合成

將式i化合物100g和e-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯腈鹽酸鹽100g加入到800ml乙腈中，加入叔丁醇鉀115g，加熱至102℃，反應(yīng)8h，反應(yīng)完畢，冷卻，倒入1l水中，鹽酸調(diào)ph2～3，過濾，甲醇打漿，過濾，45℃減壓干燥5h，得白色固體140.7g，收率96％，即鹽酸利匹韋林。hplc檢測其純度為99.7％。

對比例1

按照專利cn100509801c的實(shí)施例b1b的方法進(jìn)行制備，反應(yīng)了30小時才基本反應(yīng)完畢，按照文獻(xiàn)方法經(jīng)過后處理，收率也只有60％，且有一個含量2％左右的雜質(zhì)始終無法除去，得到的利匹韋林的hplc純度也只有95％左右。

將上述制備的式i化合物按照專利cn100509801c的實(shí)施例b1b)的方法進(jìn)行制備，得到了最終目標(biāo)化合物利匹韋林，且反應(yīng)時間縮短至8～10小時，收率也提高至90％以上，hplc純度為99.6％，單個雜質(zhì)小于0.05％，經(jīng)過多次試驗(yàn)，本發(fā)明的制備方法重現(xiàn)性好，工藝穩(wěn)定，均能得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的利匹韋林。同時，本發(fā)明人對合成利匹韋林的方法進(jìn)行了進(jìn)一步改進(jìn)，從中間體i進(jìn)行一步化學(xué)反應(yīng)便得到鹽酸利匹韋林，收率在95％以上，hplc純度在99.5％以上，經(jīng)過多次試驗(yàn)，本發(fā)明的制備方法重現(xiàn)性好，工藝穩(wěn)定，均能得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的鹽酸利匹韋林。