本發(fā)明涉及一種甲氧卡那霉素藥物中間體γ-鄰苯二甲酰亞氨基-α-羥基丁酸的合成方法。

背景技術(shù)：

甲氧卡那霉素是一種氨基糖苷類抗生素。對(duì)多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌，如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、腸桿菌屬、志賀菌屬、沙門菌屬、枸櫞酸桿菌屬、普羅菲登菌屬、耶爾森菌屬等均有良好作用；流感桿菌、布魯菌屬、腦膜炎球菌、淋球菌等對(duì)本品也大多敏感，對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效。對(duì)葡萄球菌屬中甲氧西林敏感株和結(jié)核分枝桿菌也有一定作用，其他革蘭陽(yáng)性細(xì)菌如溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌和厭氧菌等對(duì)本品多數(shù)耐藥。卡那霉素主要與細(xì)菌核糖體30S亞單位結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。卡那霉素與鏈霉素、新霉素有完全交叉耐藥，與其他氨基糖苷類可有部分交叉耐藥。γ-鄰苯二甲酰亞氨基-α-羥基丁酸作為甲氧卡那霉素藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種甲氧卡那霉素藥物中間體γ-鄰苯二甲酰亞氨基-α-羥基丁酸的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有蒸餾裝置的反應(yīng)容器中，加入鄰苯二甲酸酐(2)0.14—0.16mol,L-γ-羥胺基-α-羥基丁酸(3)0.12mol,環(huán)己烷溶液80—90ml,控制攪拌速度110—130rpm,升高溶液溫度至85--90℃,30—40min后，升高溶液溫度至105--110℃，減壓蒸餾4—5h,得褐色透明熔融物，冷卻后，固化，得褐色固體，加入400ml氯化鉀溶液中，升高溶液溫度60--70℃，分子篩脫色，加入草酸溶液直到溶液pH為2—3，析出固體，抽濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，在乙睛中重結(jié)晶，得γ-鄰苯二甲酰亞氨基-α-羥基丁酸(1)；其中，步驟(i)所述的環(huán)己烷溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80—85％，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.6—1.7kPa,步驟(i)所述的氯化鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10—15％，步驟(i)所述的草酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30—35％，步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鉀、硫酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑為五氧化二磷、氫氧化鉀中的任意一種。

整個(gè)反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：

一種甲氧卡那霉素藥物中間體γ-鄰苯二甲酰亞氨基-α-羥基丁酸的合成方法

實(shí)例1：

在安裝有蒸餾裝置的反應(yīng)容器中，加入鄰苯二甲酸酐0.14mol,L-γ-羥胺基-α-羥基丁酸0.12mol,質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80％環(huán)己烷溶液80ml,控制攪拌速度110rpm,升高溶液溫度至85℃,30min后，升高溶液溫度至105℃，1.6kPa減壓蒸餾4h,得褐色透明熔融物，冷卻后，固化，得褐色固體，加入400ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％氯化鉀溶液中，升高溶液溫度60℃，分子篩脫色，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％草酸溶液直到溶液pH為2，析出固體，抽濾，硝酸鉀溶液洗滌，五氧化二磷脫水，在乙睛中重結(jié)晶，得γ-鄰苯二甲酰亞氨基-α-羥基丁酸22.41g,收率75％。

實(shí)例2：

在安裝有蒸餾裝置的反應(yīng)容器中，加入鄰苯二甲酸酐(2)0.15mol,L-γ-羥胺基-α-羥基丁酸(3)0.12mol,環(huán)己烷溶液85ml,控制攪拌速度120rpm,升高溶液溫度至87℃,35min后，升高溶液溫度至108℃，1.65kPa減壓蒸餾4h,得褐色透明熔融物，冷卻后，固化，得褐色固體，加入400ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為12％氯化鉀溶液中，升高溶液溫度65℃，分子篩脫色，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32％草酸溶液直到溶液pH為2，析出固體，抽濾，硫酸鈉溶液洗滌，氫氧化鉀脫水，在乙睛中重結(jié)晶，得γ-鄰苯二甲酰亞氨基-α-羥基丁酸23.31g,收率78％。

實(shí)例3：

在安裝有蒸餾裝置的反應(yīng)容器中，加入鄰苯二甲酸酐(2)0.16mol,L-γ-羥胺基-α-羥基丁酸(3)0.12mol,環(huán)己烷溶液90ml,控制攪拌速度130rpm,升高溶液溫度至90℃,40min后，升高溶液溫度至110℃，1.7kPa減壓蒸餾5h,得褐色透明熔融物，冷卻后，固化，得褐色固體，加入400m質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15％l氯化鉀溶液中，升高溶液溫度70℃，分子篩脫色，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35％草酸溶液直到溶液pH為3，析出固體，抽濾，硝酸鉀溶液洗滌，五氧化二磷脫水，在乙睛中重結(jié)晶，得γ-鄰苯二甲酰亞氨基-α-羥基丁酸25.10g,收率84％。