本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種半合成多西他賽方法及其中間體。

背景技術(shù)：

多西他賽(docetaxel，商品名taxotere)是進(jìn)行化學(xué)合成或半合成的一種紫杉烷二萜類化合物。

多西他賽的作用機(jī)制是加強(qiáng)微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性微管束，因而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。多西他賽在細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍，并在細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間長，這是多西他賽在體外試驗(yàn)中比紫杉醇抗腫瘤活性大的重要原因。在體內(nèi)試驗(yàn)中，對小鼠的結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌、卵巢腫瘤移植物等均有效。

但現(xiàn)有技術(shù)中，多西他賽全合成路線復(fù)雜、成本過高，僅具有研究意義，尚無商業(yè)價(jià)值，而多西他賽半合成是具有實(shí)用價(jià)值的一種制備方法。多西他賽半合成一般采用10-去乙酰基巴卡亭ⅲ(10-deacetylbaccatinⅲ，10-dabⅲ)為原料，通過與多西他賽的側(cè)鏈基團(tuán)化合物對接而制得多西他賽。10-dabⅲ可從來源豐富的紅豆杉屬植物中提取而獲得，且得率高，從而為多西他賽半合成提供了充足的原料。

現(xiàn)有技術(shù)中多西他賽的半合成方法中普遍存在的問題是：以10-dabⅲ為原料，最終獲得的多西他賽收率低。產(chǎn)生這一問題的主要原因如下：(1)對10-dabⅲ7位羥基和10位羥基進(jìn)行羥基保護(hù)的過程中，容易形成7位羥基、10位羥基和13位羥基的同時(shí)保護(hù)，造成昂貴的10-dabⅲ原料浪費(fèi)；(2)在脫保護(hù)基的反應(yīng)過程中，主中間體原料容易反應(yīng)生成其它雜質(zhì)；(3)在進(jìn)行多西他賽純化分離過程中，采用柱層析及重結(jié)晶進(jìn)行純化，因此造成了部分多西他賽產(chǎn)品損失。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，本發(fā)明提供一種收率高、產(chǎn)品純度高、易于產(chǎn)業(yè)化的一種半合成多西他賽方法及其中間體。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

本發(fā)明提供的一種半合成多西他賽的制備方法包括如下步驟：

a.制備中間體ⅰ：10-dabⅲ溶于吡啶中，將10-dabⅲ上7位和10位碳上羥基用氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯進(jìn)行保護(hù)得中間體ⅰ；

b.制備中間體ⅱ：將中間體ⅰ、側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶在有機(jī)溶劑中反應(yīng)制得中間體ⅱ；

c.制備中間體ⅲ：將中間體ⅱ溶于溶劑中，在鈀炭的催化下進(jìn)行加氫反應(yīng)制得中間體ⅲ；

d.制備多西他賽粗品：將中間體ⅲ溶于溶劑中，在酸性條件下反應(yīng)得多西他賽粗品；

所述中間體ⅰ分子式：c35h38cl6o14，其結(jié)構(gòu)式如下：

所述中間體ⅱ分子式：c57h61cl6no19，其結(jié)構(gòu)式如下：

所述中間體ⅲ分子式：c51h59no15，其結(jié)構(gòu)式如下：

所述側(cè)鏈基團(tuán)化合物的分子式為：c22h25no6，其結(jié)構(gòu)式如下：

也就是說，先用氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯進(jìn)行10-dabⅲ上7位和10位碳上羥基保護(hù)得到中間體ⅰ，中間體ⅰ再與側(cè)鏈基團(tuán)化合物反應(yīng)制得中間體ⅱ，中間體ⅱ在鈀炭的催化下進(jìn)行加氫反應(yīng)制得中間體ⅲ，中間體ⅲ在酸性條件下反應(yīng)得多西他賽粗品，多西他賽粗品再經(jīng)過提純即可得到純品。提純步驟一般包括有機(jī)溶劑溶解、過濾，然后經(jīng)液相色譜分離分別收集含有多西他賽的洗脫液，含有多西他賽洗脫液經(jīng)濃縮干燥得到多西他賽產(chǎn)品。通過上述合成路線，10-dabⅲ原料能夠充分利用，并且最終所生成的副產(chǎn)物少，最終產(chǎn)品多西他賽純度高達(dá)99.6-99.9％，其摩爾收率高達(dá)73-82％，能大大提高了10-dabⅲ的利用率。

進(jìn)一步的，上述半合成多西他賽的制備方法中所述鈀炭的用量為中間體ⅱ質(zhì)量的0.02-0.1倍。

進(jìn)一步的，上述半合成多西他賽的制備方法中，所述步驟a中10-dabⅲ原料、吡啶和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的用量為重量比1：(3-8)：(0.6-2)。

進(jìn)一步的，上述半合成多西他賽的制備方法中，所述步驟b中所述中間體ⅰ、側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶的用量為重量比1：(0.5-1)：(0.05-0.2)。

進(jìn)一步的，上述半合成多西他賽的制備方法中，所述步驟a中制備中間體i的方法具體如下：

將10-dabⅲ原料加入干燥吡啶攪拌溶解，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下20-40min內(nèi)滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，滴加溫度為0-10℃，然后控制反應(yīng)溫度在10-35℃進(jìn)行反應(yīng)，當(dāng)反應(yīng)液中10-dabⅲ的7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物殘留量為5-10％時(shí)停止反應(yīng)，滴加水進(jìn)行淬滅反應(yīng)，然后經(jīng)過濃鹽酸中和吡啶，二氯甲烷萃取，濃縮干燥，得到中間體ⅰ粗品；然后將中間體ⅰ粗品用有機(jī)溶劑溶解、過濾，經(jīng)制備液相色譜分離得中間體ⅰ。

進(jìn)一步的，上述半合成多西他賽的制備方法中，所述步驟a中將中間體ⅰ粗品用有機(jī)溶劑溶解、過濾，經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物的洗脫液，含有中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物的洗脫液分別經(jīng)濃縮干燥得到中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物，中間體ⅰ作為合成中間體ⅱ的原料，7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物作為合成中間體ⅰ的反應(yīng)原料。

進(jìn)一步的，上述半合成多西他賽的制備方法中，所述步驟b中制備中間體ⅱ的方法如下：

將中間體ⅰ、側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶，加入干燥的甲苯溶解，在溫度為10-30℃下氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加縮合劑，滴加完成后在反應(yīng)溫度為10-30℃下反應(yīng)至原料中間體ⅰ殘留小于0.2％以下停止反應(yīng)得到反應(yīng)液，向反應(yīng)液中加入一定重量的結(jié)晶溶劑攪拌結(jié)晶1-4小時(shí)，過濾干燥得到中間體ⅱ；

所述縮合劑為二環(huán)已基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽中的一種。

進(jìn)一步的，上述半合成多西他賽的制備方法中所述縮合劑的用量為中間體ⅰ質(zhì)量的0.2-0.7倍。

進(jìn)一步的，上述半合成多西他賽的制備方法中，所述步驟c中制備中間體ⅲ的方法如下：

將中間體ⅱ在有機(jī)溶劑中攪拌溶解，加入鈀炭，真空排出空氣后通入氫氣，在氫氣壓力為0.12-0.2mpa下進(jìn)行反應(yīng)至中間體ⅱ原料殘留小于0.2％以下停止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮干燥，得到中間體ⅲ。

本發(fā)明還提供一種半合成多西他賽中間體，其分子結(jié)構(gòu)式如下：

合成上述半合成多西他賽中間體能夠有效對原料10-dabⅲ上的羥基進(jìn)行保護(hù)，并且采用該合成路線能夠大大減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生。

綜上所述，本發(fā)明提供的半合成多西他賽中間體及其制備方法具有如下有益效果：

1.本發(fā)明方法以10-dabⅲ為原料，先用氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯進(jìn)行10-dabⅲ上7位和10位碳上羥基保護(hù)得到中間體ⅰ，中間體ⅰ通過制備液相色譜純化得到精制后的中間體ⅰ，精制后的中間體ⅰ再與側(cè)鏈基團(tuán)化合物反應(yīng)制得中間體ⅱ，中間體ⅱ在鈀炭的催化下進(jìn)行加氫反應(yīng)制得中間體ⅲ，中間體ⅲ在酸性條件下反應(yīng)得多西他賽粗品，多西他賽粗品經(jīng)過制備液相色譜純化后獲得多西他賽產(chǎn)品。制備方法簡單易于工業(yè)化，10-dabⅲ原料充分利用，使得最終的副產(chǎn)物少，制得的多西他賽產(chǎn)品摩爾收率高達(dá)73-82％，多西他賽純度高達(dá)99.6-99.9％。

2.采用本發(fā)明方法控制合成中間體ⅰ中原料殘留為5-10％時(shí)停止反應(yīng)，即本發(fā)明制備方法使原料轉(zhuǎn)化為所需的產(chǎn)物，減少了其它雜質(zhì)的產(chǎn)生；本發(fā)明方法采用加氫的方法脫出羥基保護(hù)基，這一步反應(yīng)收率高、雜質(zhì)生成少。利用制備液相色譜分離純化中間體ⅰ和多西他賽，將分離得到未反應(yīng)完的7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物作為第一步反應(yīng)的原料，充分利用了原料。多西他賽粗品的分離純化過程采用制備液相色譜一步純化獲得多西他賽產(chǎn)品，操作簡單易控制，且利用本發(fā)明提供的方法分離獲得的多西他賽產(chǎn)品純度高，收率高。

4.本發(fā)明方法可廣泛應(yīng)用于10-dabⅲ半合成多西他賽的實(shí)驗(yàn)室及工業(yè)化制備中，采用本發(fā)明方法生產(chǎn)的多西他賽作為治療卵巢癌和乳腺癌等醫(yī)藥領(lǐng)域的原料。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。需要說明的是，本發(fā)明所記載的實(shí)施例僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例一

(1)稱取10-dabⅲ原料，加入干燥吡啶攪拌溶解，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，滴加時(shí)間保持在20min，滴加溫度控制在0℃，滴加完成后，控制反應(yīng)溫度為10℃，當(dāng)反應(yīng)液中10-dabⅲ的7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物殘留為5％時(shí)停止反應(yīng)，滴加水進(jìn)行淬滅反應(yīng)，然后經(jīng)過濃鹽酸中和吡啶，二氯甲烷萃取，濃縮干燥，得到中間體ⅰ粗品。

其中，10-dabⅲ原料、干燥吡啶、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的質(zhì)量用量比為1：3：0.6。

(2)稱取中間體ⅰ粗品，用有機(jī)溶劑溶解、過濾，然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物的洗脫液，含有中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物的洗脫液分別經(jīng)濃縮干燥得到中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物，中間體ⅰ作為合成中間體ⅱ的原料，7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物作為合成中間體ⅰ的反應(yīng)原料。

其中，所述有機(jī)溶劑為乙腈，中間體ⅰ粗品和有機(jī)溶劑的重量比為1：2。制備液相色譜分離的制備柱所用填料為5um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動(dòng)相為50vol％的甲醇。

(3)稱取中間體ⅰ，加入側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶，再加入干燥的甲苯溶解，在溫度為10℃下氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加縮合劑，滴加完成后在反應(yīng)溫度為10℃下反應(yīng)至中間體ⅰ原料殘留小于0.2％以下停止反應(yīng)得到反應(yīng)液，向反應(yīng)液中加入結(jié)晶溶劑攪拌結(jié)晶1小時(shí)，過濾干燥得到中間體ⅱ。

其中，側(cè)鏈基團(tuán)化合物為(4s,5r)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-惡唑烷二羧酸-3-叔丁酯，結(jié)晶溶劑為正己烷，縮合劑為二環(huán)已基碳二亞胺；中間體ⅰ、側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶、甲苯、縮合劑、正己烷的質(zhì)量用量比為1：1：0.05：4：0.2：8。

(4)稱取中間體ⅱ，用有機(jī)溶劑攪拌溶解，加入鈀炭，真空排出空氣后通入氫氣，在氫氣壓力為0.12mpa下進(jìn)行反應(yīng)至中間體ⅱ原料殘留小于0.2％以下停止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮干燥，得到中間體ⅲ粗品。

其中，有機(jī)溶劑為四氫呋喃；中間體ⅱ、有機(jī)溶劑、鈀炭的質(zhì)量用量比為1：3：0.02。

(5)稱取中間體ⅲ，加入有機(jī)溶劑攪拌溶解，再加入對甲苯磺酸，在溫度為10℃下反應(yīng)至中間體ⅲ原料殘留小于0.2％以下停止反應(yīng)得到反應(yīng)液，向反應(yīng)液中加入弱堿調(diào)節(jié)ph至6，用二氯甲烷萃取后，經(jīng)水洗、濃縮、干燥得到多西他賽粗品。

其中，有機(jī)溶劑為四氫呋喃，弱堿為碳酸氫鈉；中間體ⅲ、有機(jī)溶劑、對甲苯磺酸的質(zhì)量用量比為1：3：0..05。

(6)稱取多西他賽粗品，用有機(jī)溶劑溶解、過濾,然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有多西他賽的洗脫液，含有多西他賽洗脫液經(jīng)濃縮干燥得到多西他賽產(chǎn)品。

其中，有機(jī)溶劑為甲醇，制備液相色譜分離的制備柱所用填料為5um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動(dòng)相為40vol％的甲醇；多西他賽粗品和有機(jī)溶劑的質(zhì)量用量比為1：2。

產(chǎn)品多西他賽產(chǎn)品摩爾收率為73％，多西他賽純度為99.6％。

實(shí)施例二

(1)稱取10-dabⅲ原料，加入干燥吡啶攪拌溶解，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，滴加時(shí)間保持在40min，滴加溫度控制在10℃，滴加完成后，控制反應(yīng)溫度為35℃，當(dāng)反應(yīng)液中10-dabⅲ的7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物殘留為10％時(shí)停止反應(yīng)，滴加水進(jìn)行淬滅反應(yīng)，然后經(jīng)過濃鹽酸中和吡啶，二氯甲烷萃取，濃縮干燥，得到中間體ⅰ粗品。

其中，10-dabⅲ原料、干燥吡啶、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的質(zhì)量用量比為1：8：2。

(2)稱取中間體ⅰ粗品用有機(jī)溶劑溶解、過濾，然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物的洗脫液，含有中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物的洗脫液分別經(jīng)濃縮干燥得到中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物，中間體ⅰ作為合成中間體ⅱ的原料，7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物作為合成中間體ⅰ的反應(yīng)原料。

其中，所述有機(jī)溶劑為甲醇，中間體ⅰ粗品和有機(jī)溶劑的重量比為1：4。制備液相色譜分離的制備柱所用填料為60um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動(dòng)相為70vol％的乙腈。

(3)稱取中間體ⅰ，加入側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶，再加入干燥的甲苯溶解，在溫度為30℃下氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加縮合劑，滴加完成后在反應(yīng)溫度為30℃下反應(yīng)至中間體ⅰ原料殘留小于0.2％以下停止反應(yīng)得到反應(yīng)液，向反應(yīng)液中加入結(jié)晶溶劑攪拌結(jié)晶4小時(shí)，過濾干燥得到中間體ⅱ。

其中，側(cè)鏈基團(tuán)化合物為(4s,5r)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-惡唑烷二羧酸-3-叔丁酯，結(jié)晶溶劑為正庚烷，縮合劑為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；中間體ⅰ、側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶、甲苯、縮合劑、正庚烷的質(zhì)量用量比為1：1：0.2：12：0.7：20。

(4)稱取中間體ⅱ，用有機(jī)溶劑攪拌溶解，加入鈀炭，真空排出空氣后通入氫氣，在氫氣壓力為0.2mpa下進(jìn)行反應(yīng)至中間體ⅱ原料殘留小于0.2％以下停止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮干燥，得到中間體ⅲ粗品。

其中，有機(jī)溶劑為乙醇；中間體ⅱ、有機(jī)溶劑、鈀炭的質(zhì)量用量比為1：6：0.1。

(5)稱取中間體ⅲ，加入有機(jī)溶劑攪拌溶解，再加入對甲苯磺酸，在溫度為30℃下反應(yīng)至中間體ⅲ原料殘留小于0.2％以下停止反應(yīng)得到反應(yīng)液，向反應(yīng)液中加入弱堿調(diào)節(jié)ph至8，用二氯甲烷萃取后，經(jīng)水洗、濃縮、干燥得到多西他賽粗品。

其中，有機(jī)溶劑為乙醇，弱堿為氨水；中間體ⅲ、有機(jī)溶劑、對甲苯磺酸的質(zhì)量用量比為1：6：0.3。

(6)稱取多西他賽粗品，用有機(jī)溶劑溶解、過濾,然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有多西他賽的洗脫液，含有多西他賽洗脫液經(jīng)濃縮干燥得到多西他賽產(chǎn)品。

其中，有機(jī)溶劑為乙腈，制備液相色譜分離的制備柱所用填料為60um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動(dòng)相為60vol％的乙腈；多西他賽粗品和有機(jī)溶劑的質(zhì)量用量比為1：5。

產(chǎn)品多西他賽產(chǎn)品摩爾收率為75％，多西他賽純度為99.6％。

實(shí)施例三

(1)稱取10-dabⅲ原料，加入干燥吡啶攪拌溶解，然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯，滴加時(shí)間保持在30min，滴加溫度控制在5℃，滴加完成后，控制反應(yīng)溫度為20℃，當(dāng)反應(yīng)液中10-dabⅲ的7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物殘留為8％時(shí)停止反應(yīng)，滴加水進(jìn)行淬滅反應(yīng)，然后經(jīng)過濃鹽酸中和吡啶，二氯甲烷萃取，濃縮干燥，得到中間體ⅰ粗品。

其中，10-dabⅲ原料、干燥吡啶、氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯的質(zhì)量用量比為1：5：1.3。

(2)稱取中間體ⅰ粗品，用有機(jī)溶劑溶解、過濾，然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物的洗脫液，含有中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物的洗脫液分別經(jīng)濃縮干燥得到中間體ⅰ、7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物，中間體ⅰ作為合成中間體ⅱ的原料，7位羥基保護(hù)副產(chǎn)物作為合成中間體ⅰ的反應(yīng)原料。

其中，所述有機(jī)溶劑為甲醇，中間體ⅰ粗品和有機(jī)溶劑的重量比為1：3。制備液相色譜分離的制備柱所用填料為10um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動(dòng)相為70vol％的甲醇。

(3)稱取中間體ⅰ，加入側(cè)鏈、4-二甲氨基吡啶，再加入干燥甲苯溶解，在溫度為20℃下氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加縮合劑，滴加完成后在反應(yīng)溫度為20℃下反應(yīng)至中間體ⅰ原料殘留小于0.2％以下停止反應(yīng)得到反應(yīng)液，向反應(yīng)液中加入結(jié)晶溶劑攪拌結(jié)晶2.5小時(shí)，過濾干燥得到中間體ⅱ。

其中，側(cè)鏈基團(tuán)化合物為(4s,5r)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-惡唑烷二羧酸-3-叔丁酯，結(jié)晶溶劑為石油醚，縮合劑為二異丙基碳二亞胺；中間體ⅰ、側(cè)鏈基團(tuán)化合物、4-二甲氨基吡啶、甲苯、縮合劑、石油醚的質(zhì)量用量比為1：0.8：0.13：8：0.3：14。

(4)稱取中間體ⅱ，用有機(jī)溶劑攪拌溶解，加入鈀炭，真空排出空氣后通入氫氣，在氫氣壓力為0.16mpa下進(jìn)行反應(yīng)至中間體ⅱ原料殘留小于0.2％以下停止反應(yīng)，過濾，濾液濃縮干燥，得到中間體ⅲ粗品。

其中，有機(jī)溶劑為甲醇；中間體ⅱ、有機(jī)溶劑、鈀炭的質(zhì)量用量比為1：4.5：0.06。

(5)稱取中間體ⅲ，加入有機(jī)溶劑攪拌溶解，再加入對甲苯磺酸，在溫度為20℃下反應(yīng)至中間體ⅲ原料殘留小于0.2％以下停止反應(yīng)得到反應(yīng)液，向反應(yīng)液中加入弱堿調(diào)節(jié)ph至7，用二氯甲烷萃取后，經(jīng)水洗、濃縮、干燥得到多西他賽粗品。

其中，有機(jī)溶劑為甲醇，弱堿為碳酸氫鉀；中間體ⅲ、有機(jī)溶劑、對甲苯磺酸的質(zhì)量用量比為1：4.5：0.2。

(6)稱取多西他賽粗品，用有機(jī)溶劑溶解、過濾,然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有多西他賽的洗脫液，含有多西他賽洗脫液經(jīng)濃縮干燥得到多西他賽產(chǎn)品。

其中，有機(jī)溶劑為甲醇，制備液相色譜分離的制備柱所用填料為10um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動(dòng)相為60vol％的甲醇；多西他賽粗品和有機(jī)溶劑的質(zhì)量用量比為1：3.5。

產(chǎn)品多西他賽產(chǎn)品摩爾收率為82％，多西他賽純度為99.9％。