一種5-芳基吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物的合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種5?芳基吡唑并[1,5?a]嘧啶衍生物的合成方法，該方法使用廉價(jià)易得的芳酮為起始原料，合成路線(xiàn)為芳基酮與對(duì)三氟甲基乙酸乙酯合成中間體芳基丁二酮，加入冰乙酸和氨基吡唑,加熱回流生成目標(biāo)中間體。再經(jīng)過(guò)水解得到5?芳基?7?取代基吡唑并[1,5?a]嘧啶酸，最后經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明通過(guò)縮合、關(guān)環(huán)兩步連續(xù)的反應(yīng)，以較高的產(chǎn)率合成了一系列5?芳基取代的吡唑并[1,5?a]嘧啶類(lèi)化合物。該方法操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率較高，產(chǎn)物易于純化。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種5-芳基吡唑并[1 ,5-a ]嘧啶衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體是一種5-芳基吡唑并[l，5-a]嘧啶衍生物的合成 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 在吡唑并[l，5_a]嘧啶衍生物分子中同時(shí)具有吡唑和嘧啶兩類(lèi)重要的活性單元， 是有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)重要的含氮雜環(huán)。
[0003] 這類(lèi)化合物具有廣泛的生物活性及藥理作用，現(xiàn)有技術(shù)中研究?jī)?nèi)容較少。
[0004] 吡唑并[l，5_a]嘧啶類(lèi)化合物具有多樣生物活性，可用作抗血吸蟲(chóng)藥、黃嘌呤氧化 酶抑制劑和ALS酶合成抑制劑。結(jié)構(gòu)母核不同位置、不同取代基的吡唑并[1，5-a ]嘧啶類(lèi)化 合物已引起科學(xué)工作者的關(guān)注。
[0005] 大量的研究表明，吡唑類(lèi)化合物具有除草、殺蟲(chóng)、抗細(xì)菌、抗真菌以及其它多種生 物活性，已上市的鎮(zhèn)靜催眠藥物扎來(lái)普隆就屬于此類(lèi)雜環(huán)衍生物。
[0006] 而合成此類(lèi)雜環(huán)衍生物原料較貴，并且產(chǎn)率低、生產(chǎn)所得的產(chǎn)物不易純化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有技術(shù)中，合成吡唑并[1，5_a]嘧啶類(lèi)化合物合成原料較 貴、合成方法復(fù)雜且產(chǎn)率低等問(wèn)題。
[0008] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的而采用的技術(shù)方案是這樣的，一種5-芳基吡唑并[l，5_a]嘧啶 衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0009] 1)合成中間體5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
[0010] 1.1)將乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯加入到裝有無(wú)水乙醇的容器I中，所述乙氧基甲 叉基腈乙酸乙酯和無(wú)水乙醇的料液比（g:mL)范圍為1:10~1:5;
[0011] 1.2)將水合肼滴加入容器I后，將容器I置于電熱裝置中，在30~60分鐘范圍內(nèi)逐 漸升溫至80°C，得到混合物A;所述水合肼與步驟1.1)中的無(wú)水乙醇的質(zhì)量比為2:1;或所述 水合肼與步驟1.1)中的乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯的的質(zhì)量比為2:1;
[0012] 1.3)將混合物A進(jìn)行加熱回流，回流3~5小時(shí)后，減壓蒸餾出乙醇，剩余固體；
[0013] 1.4)將固體冷卻靜置至析出淺黃色固體，將淺黃色固體過(guò)濾、洗滌、干燥，得到中 間體5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；
[0014] 2)合成中間體1 -對(duì)氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮
[0015] 2.1)將甲苯和無(wú)水乙醇置于容器Π 中，得到混合物B;所述甲苯和本步驟中的無(wú)水 乙醇的體積比范圍為1:10~1:1;
[0016] 2.2)將切碎的金屬鈉放入裝有混合物B的容器Π 中，攪拌至容器Π 中出現(xiàn)白色粉 末，并且無(wú)鈉剩余后，將容器Π 置于冷卻條件下;所述金屬鈉和混合物B的料液比（g:mL)范 圍為1:5~1:1;
[0017] 2.3)將對(duì)氟苯乙酮和三氟乙酸乙酯置于容器Π 中，得到混合物C，所述對(duì)氟苯乙 酮、三氟乙酸乙酯與所述步驟2.2)中的金屬鈉的質(zhì)量比為3:2:1;
[0018] 2.4)將容器Π 置于電熱裝置中，在30~45分鐘范圍內(nèi)逐漸升溫至60~65°C，反應(yīng)6 ~8小時(shí)后，進(jìn)行減壓蒸餾、萃取、水洗、合并有機(jī)相、干燥，得到混合物D;
[0019] 2.5)將混合物D進(jìn)行減壓蒸餾后置于冷卻條件下靜置，析出白色固體后過(guò)濾、干 燥，得到中間體1-對(duì)氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮；
[0020] 3)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
[0021] 3.1)將步驟1)中得到的5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和步驟2)中得到的1-對(duì)氟苯 基-4，4，4，-三氟丁二酮置于容器ΙΠ 中，所述5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和1-對(duì)氟苯基-4， 4,4，_三氟丁二酮的質(zhì)量比范圍為1:3~1:2;
[0022] 3.2)使用冰乙酸將容器m中的混合物溶解后，得到混合物E，將容器m置于電熱條 件下，升溫至115°c~118°C;所述1-對(duì)氟苯基_4,4,4，_三氟丁二酮與冰乙酸的料液比（g: mL)范圍為5:2~10:2;
[0023] 3.3)將混合物E加熱回流，6~8小時(shí)后，冷卻、靜置，析出黃綠色針尖狀固體;將固 體過(guò)濾、洗滌、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯； [0024] 4)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸
[0025] 4.1)將NaOH置于濃度為10%的乙醇溶液中，得到混合物F，所述NaOH和本步驟中 的乙醇溶液的料液比(g :mL)范圍為1:10~1:8;
[0026] 4.2)將步驟3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙 酯置于混合物F所在的容器IV中，得到混合物G，所述5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯與混合物F的料液比(g:mL)范圍為1:2~1:1;
[0027] 4.3)將混合物G在30~45分鐘范圍內(nèi)逐漸升溫至60~65°C，攪拌10~12小時(shí)后，冷 卻;將反應(yīng)后的混合物G加入到冰水混合物中，得到混合物Η，所述混合物G與冰水混合物的 體積比范圍為1:3~1:2;
[0028] 4.4)將混合物Η的ΡΗ值調(diào)節(jié)至1~2后，攪拌10~15分鐘后，析出乳白色固體，過(guò)濾；
[0029] 4.5)將步驟4.4)中得到的過(guò)濾后的固體中加入乙腈，得到純固體5-(4-氟苯基)_ 7_三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸;所述步驟4.4)中得到的過(guò)濾后的固體與乙腈的質(zhì) 量比為1:15~1:10;
[0030] 5)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶的衍生物
[0031] 5.1)將步驟4)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸、 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺、4-二甲氨基吡啶、1-羥基苯并三唑、另一原料，按照 1:1:1:1或1:1:1: 2的質(zhì)量比和順序進(jìn)行混合，得到混合物I;另一原料是含有氨基的化合 物，所述含有氨基的化合物為3-羥基金剛烷胺、對(duì)氯苯胺、2-氨基戊二酸二乙酯、N-(lr，3s， 5R，7S)-3-羥基金剛烷酰胺基丙胺、對(duì)氯苯乙胺、N，N-二甲基丙二胺、嗎啉或二甲胺；
[0032 ] 5.2)將所述混合物I所在容器V進(jìn)行密封、抽真空、通氮；
[0033] 5.3)將所述步驟5.2)重復(fù)三次后，在氮?dú)鈼l件下，將體積比為1:3的四氫呋喃和N， N-二甲基甲酰胺加入到混合物I中，得到混合物J;所述四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺均為 干燥無(wú)水的化合物，所述混合物I和四氫呋喃的料液比(g:mL)范圍為1:5~1:2;
[0034] 5.4)將混合物J所在的容器V置于電熱環(huán)境下，升溫至40~45°C，加熱反應(yīng)6~8小 時(shí)后，進(jìn)行萃取、水洗、合并有跡象、干燥，的到混合物K;
[0035] 5.5)將混合物K進(jìn)行減壓蒸餾，析出固體;將析出的固體過(guò)濾、洗滌后，得到5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶的衍生物。
[0036]進(jìn)一步，所述步驟1.4)中的洗滌過(guò)程使用的物品為冷的無(wú)水乙醇。
[0037]進(jìn)一步，所述步驟2.4)中的萃取過(guò)稱(chēng)為使用乙酸乙酯萃取，并且萃取過(guò)程重復(fù)2~ 4次;所述水洗過(guò)程重復(fù)2~4次;所述干燥過(guò)程為使用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。
[0038]進(jìn)一步，所述步驟3.3)中的洗滌過(guò)程使用的物品為冷的冰乙酸。
[0039] 進(jìn)一步，所述步驟4.4)中調(diào)節(jié)PH值的過(guò)程為添加鹽酸。
[0040] 進(jìn)一步，所述步驟5.4)中的萃取過(guò)程為使用乙酸乙酯萃取，并且萃取過(guò)程重復(fù)2~ 4次;所述水洗過(guò)程重復(fù)2~4次;所述干燥過(guò)程為使用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。
[0041 ] 進(jìn)一步，所述步驟5.5)中的洗滌過(guò)程為使用乙酸乙酯和正己烷的混合液進(jìn)行洗 滌。
[0042]本發(fā)明的技術(shù)效果是毋庸置疑的，本發(fā)明以廉價(jià)易得的芳酮為起始原料，通過(guò)縮 合、關(guān)環(huán)兩步連續(xù)的反應(yīng)，以較高的產(chǎn)率合成了一系列5-芳基取代的吡唑并[l，5_a]嘧啶類(lèi) 化合物。本發(fā)明所使用的方法操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率較高，產(chǎn)物易于純化。
【附圖說(shuō)明】
[0043]圖1為5_( 4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a ]啼啶類(lèi)化合物合成路線(xiàn)； 圖2為2-(5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-酰胺)戊二酸二乙酯的合 成方法； 圖3為2-((5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]啼啶-7-基)氨基-N-((lr，3s，5R， 7S)-3-羥基金剛烷-1-基)丙酰胺的合成方法； 圖4為5-(4-氟苯基)-N-(4-氯苯乙基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]啼啶-3-酰胺的合成 方法； 圖5為5-(4-氟苯基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]啼啶-3-酰 胺的合成方法； 圖6為5-(4-氟苯基)-N-嗎啉基-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-酰胺的合成方法； 圖7為5-(4-氟苯基）-N，N-二甲基-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-酰胺的合成方 法。
【具體實(shí)施方式】
[0044] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但不應(yīng)該理解為本發(fā)明上述主題范圍僅 限于下述實(shí)施例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想的情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣 用手段，做出各種替換和變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
[0045] 實(shí)施例1:
[0046] 如圖1所示，5-(4-氟苯基)-N-l_(3-羥基金剛烷基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧 啶-3-酰胺的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0047] 1)合成中間體5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
[0048] 1.1)將乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯（68g，0.4mol)加入到裝有200mL無(wú)水乙醇的容器 中；
[0049] 1.2)將lOOmL水合肼滴加入容器后，將容器置于電熱裝置中，在30分鐘范圍內(nèi)逐漸 升溫至80°C，得到混合物A1;
[0050] 1.3)將混合物A1進(jìn)行加熱回流，回流4小時(shí)后，減壓蒸餾出乙醇，剩余固體；
[0051] 1.4)將固體冷卻靜置至析出淺黃色固體，將淺黃色固體過(guò)濾、洗滌、干燥，得到中 間體5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯;所述洗滌過(guò)程使用的物品為冷的無(wú)水乙醇。
[0052] 所述產(chǎn)物5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的質(zhì)量為41.68g。收率:66.78 %
[0053] 2)合成中間體1-對(duì)氟苯基_4,4,4，_三氟丁二酮
[0054] 2· 1)將lOOmL甲苯和無(wú)水乙醇（16· 56g，0· 36mol)置于容器中，得到混合物B1;
[0055] 2.2)將切碎的金屬鈉(8.288,0.36111〇1)放入裝有混合物81的容器中，攪拌至容器 中出現(xiàn)白色粉末，并且無(wú)鈉剩余后，將容器置于冷卻條件下；
[0056] 2.3)將對(duì)氟苯乙酮（41.48,0.3!11〇1)和三氟乙酸乙酯（51.128,0.36111〇1)置于容器 中，得到混合物C1;
[0057] 2.4)將容器置于電熱裝置中，在30分鐘范圍內(nèi)逐漸升溫至60°C，反應(yīng)6小時(shí)后，進(jìn) 行減壓蒸餾、萃取、水洗、合并有機(jī)相、干燥過(guò)程，得到混合物D1;
[0058] 所述萃取過(guò)稱(chēng)為使用乙酸乙酯萃取，并且萃取過(guò)程重復(fù)3次;所述水洗過(guò)程重復(fù)2 次;所述干燥過(guò)程為使用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。
[0059] 2.5)將混合物D1進(jìn)行減壓蒸餾后置于冷卻條件下靜置，析出白色固體后過(guò)濾、干 燥，得到中間體1-對(duì)氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮；
[0060] 所述產(chǎn)物1-對(duì)氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮的質(zhì)量為51 · 245g。收率:73 · 00%。
[00611 3)合成5_( 4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-羧酸乙酯
[0062] 3.1)將步驟1)中得到的5-氨基_1!1-吡唑-4-羧酸乙酯（15.58,0.1111〇1)和步驟2)中 得到的1 -對(duì)氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮(23.4g，0. lmo 1)置于容器中；
[0063] 3.2)使用50mL冰乙酸將容器中的混合物溶解后，得到混合物E1，將容器置于電熱 條件下，升溫至115°C;
[0064] 3.3)將混合物El加熱回流，7小時(shí)后，冷卻、靜置，析出黃綠色針尖狀固體;將固體 過(guò)濾、洗滌、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯;所述 洗滌過(guò)程使用的物品為冷的冰乙酸。
[0065]所得產(chǎn)物5-(4-氟苯基）-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸乙酯的質(zhì)量為 27.05g。收率：76.63%。
[0066] 4)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸
[0067] 4.1)將5.6g NaOH置于濃度為95%的乙醇溶液中，得到混合物F1;
[0068] 4.2)將步驟3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙 酯(20.202g，57mmol)置于混合物F1所在的容器中，得到混合物G1;
[0069] 4.3)將混合物G1在30分鐘范圍內(nèi)逐漸升溫至65°C，攪拌10小時(shí)后，冷卻;將反應(yīng)后 的混合物G1加入到300mL冰水混合物中，得到混合物H1;
[0070] 4.4)將混合物H1的PH值調(diào)節(jié)至2后，攪拌15分鐘后，析出乳白色固體，過(guò)濾;所述調(diào) 節(jié)PH值的過(guò)程為添加 lmol/L的鹽酸。
[0071] 4.5)將步驟4.4)中得到的過(guò)濾后的固體中加入乙腈，得到純固體5-(4-氟苯基)_ 7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸；
[0072] 所得產(chǎn)物5-(4-氟苯基）-7-三氟甲基吡唑并[1，5_a]嘧啶-3-羧酸的質(zhì)量為 8.748g。收率:47.03%。
[0073] 5)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶的衍生物
[0074] 5.1)將步驟4)中得到的5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸 (18,3.08謹(jǐn)〇1)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺（1.1828,6.18111111〇1)、4-二甲氨基吡 啶（0.3858,3.08!11111〇1)、1-羥基苯并三唑（0.4158,3.08111111〇1)、3-羥基金剛烷胺 (4.62mmo 1)，進(jìn)行混合，得到混合物11;
[0075] 5.2)將所述混合物11所在容器進(jìn)行密封、抽真空、通氮；
[0076] 5.3)將所述步驟5.2)重復(fù)三次后，在氮?dú)鈼l件下，將1〇1^四氫呋喃和3〇1^1叱1 二甲基甲酰胺加入到混合物II中，得到混合物J1;所述四氫呋喃和TN，N-二甲基甲酰胺均為 干燥無(wú)水的化合物；
[0077] 5.4)將混合物J1所在容器置于電熱環(huán)境下，升溫至40°C，加熱反應(yīng)6小時(shí)后，進(jìn)行 萃取、水洗、合并有跡象、干燥，的到混合物K1;
[0078] 所述萃取過(guò)程為使用乙酸乙酯萃取，并且萃取過(guò)程重復(fù)3次;所述水洗過(guò)程重復(fù)2 次;所述干燥過(guò)程為使用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。
[0079] 5.5)將混合物K1進(jìn)行減壓蒸餾，析出固體;將析出的固體過(guò)濾、洗滌后，得到產(chǎn)物。 所述洗滌過(guò)程為使用乙酸乙酯和正己烷的混合液進(jìn)行洗滌。
[0080] 6)無(wú)水乙醇重結(jié)晶
[0081] 在步驟5.5)中得到的產(chǎn)物中加入無(wú)水乙醇，置于80攝氏度環(huán)境下2小時(shí)后，得到混 合溶液;將混合溶液置于低溫2~8°C，過(guò)夜，得到純產(chǎn)物5-(4-氟苯基)-Ν-1-(3-羥基金剛烷 基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-酰胺。
[0082] 提純后得到的產(chǎn)物5-(4-氟苯基)-Ν-1-(3-羥基金剛烷基)-7-三氟甲基吡唑并[1， 5-a]嘧啶-3-酰胺的質(zhì)量為0.755g。
[0083] 所述步驟1)~5)的流程如圖1所示。
[0084] 所述5-芳基取代吡唑并[l，5_a]嘧啶衍生物產(chǎn)物5-(4-氟苯基)-N-l_(3-羥基金剛 烷基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-酰胺的熔點(diǎn)和收率如表1所示。
[0085] 表 1
[0086]
[0087] 所述5-芳基取代吡唑并[l，5_a]嘧啶衍生物產(chǎn)物5-(4-氟苯基)-N-l_(3-羥基金剛 烷基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-酰胺的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如表2所示。
[0088] 表 2
[0090] 實(shí)施例2:
[0091] 如圖2所示，2-(5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-酰胺)戊二酸二 乙酯的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0092] 1)合成中間體5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
[0093] 1.1)將乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯（68g，0.4mol)加入到裝有200mL無(wú)水乙醇的容器 中；
[0094] 1.2)將100mL水合肼滴加入容器后，將容器置于電熱裝置中，在30分鐘范圍內(nèi)逐漸 升溫至80°C，得到混合物A2;
[0095] 1.3)將混合物A2進(jìn)行加熱回流，回流4小時(shí)后，減壓蒸餾出乙醇，剩余固體；
[0096] 1.4)將固體冷卻靜置至析出淺黃色固體，將淺黃色固體過(guò)濾、洗滌、干燥，得到中 間體5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯;所述洗滌過(guò)程使用的物品為冷的無(wú)水乙醇。
[0097] 所述產(chǎn)物5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的質(zhì)量為41.68g。收率:66.78 %
[0098] 2)合成中間體1 -對(duì)氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮
[0099] 2· 1)將100mL甲苯和無(wú)水乙醇（16· 56g，0· 36mol)置于容器中，得到混合物B2;
[0100] 2.2)將切碎的金屬鈉(8.288,0.36111〇1)放入裝有混合物82的容器中，攪拌至容器 中出現(xiàn)白色粉末，并且無(wú)鈉剩余后，將容器置于冷卻條件下；
[0101] 2.3)將對(duì)氟苯乙酮（41.48,0.3!11〇1)和三氟乙酸乙酯（51.128,0.36111〇1)置于容器 中，得到混合物C2;
[0102] 2.4)將容器置于電熱裝置中，在30分鐘范圍內(nèi)逐漸升溫至60°C，反應(yīng)6小時(shí)后，進(jìn) 行減壓蒸餾、萃取、水洗、合并有機(jī)相、干燥過(guò)程，得到混合物D2;
[0103] 所述萃取過(guò)稱(chēng)為使用乙酸乙酯萃取，并且萃取過(guò)程重復(fù)3次；所述水洗過(guò)程重復(fù)2 次;所述干燥過(guò)程為使用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。
[0104] 2.5)將混合物D2進(jìn)行減壓蒸餾后置于冷卻條件下靜置，析出白色固體后過(guò)濾、干 燥，得到中間體1-對(duì)氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮；
[0105] 所述產(chǎn)物1-對(duì)氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮的質(zhì)量為51 · 245g。收率:73 · 00%。
[0106] 3)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸乙酯
[0107] 3.1)將步驟1)中得到的5-氨基-1!1-吡唑-4-羧酸乙酯（15.58,0.1111〇1)和步驟2)中 得到的1 -對(duì)氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮(23.4g，0. lmo 1)置于容器中；
[0108] 3.2)使用50mL冰乙酸將容器中的混合物溶解后，得到混合物E2,將容器置于電熱 條件下，升溫至115°C;
[0109] 3.3)將混合物E2加熱回流，7小時(shí)后，冷卻、靜置，析出黃綠色針尖狀固體;將固體 過(guò)濾、洗滌、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯;所述 洗滌過(guò)程使用的物品為冷的冰乙酸。
[0110] 所得產(chǎn)物5-(4-氟苯基）-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的質(zhì)量為 27.05g。收率：76.63%。
[0111] 4)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸
[0112] 4.1)將5.6g NaOH置于濃度為95%的乙醇溶液中，得到混合物F2;
[0113] 4.2)將步驟3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙 酯(20.202g，57mmol)置于混合物F2所在的容器中，得到混合物G2;
[0114] 4.3)將混合物G2在30分鐘范圍內(nèi)逐漸升溫至65°C，攪拌10小時(shí)后，冷卻;將反應(yīng)后 的混合物G2加入到300mL冰水混合物中，得到混合物H2;
[0115] 4.4)將混合物H2的PH值調(diào)節(jié)至2后，攪拌15分鐘后，析出乳白色固體，過(guò)濾;所述調(diào) 節(jié)PH值的過(guò)程為添加 lmol/L的鹽酸。
[0116] 4.5)將步驟4.4)中得到的過(guò)濾后的固體中加入乙腈，得到純固體5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸；
[0117] 所得產(chǎn)物5-(4-氟苯基）-7_三氟甲基吡唑并[1，5_a]嘧啶-3-羧酸的質(zhì)量為 8.748g。收率:47.03%。
[0118] 5)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶的衍生物
[0119] 5.1)將步驟4)中得到的5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸 (1 8,3.08謹(jǐn)〇1)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺（1.1828,6.18111111〇1)、4-二甲氨基吡 啶（0.385 8,3.08!11111〇1)、1-羥基苯并三唑（0.4158,3.08111111〇1)、2-氨基戊二酸二乙酯 (4.62mmo 1)，進(jìn)行混合，得到混合物12;
[0120] 5.2)將所述混合物12所在容器進(jìn)行密封、抽真空、通氮；
[0121] 5.3)將所述步驟5.2)重復(fù)三次后，在氮?dú)鈼l件下，將1〇1^四氫呋喃和3〇11^1叱1 二甲基甲酰胺加入到混合物12中，得到混合物J2;所述四氫呋喃和TN，N-二甲基甲酰胺均為 干燥無(wú)水的化合物；
[0122] 5.4)將混合物J2所在容器置于電熱環(huán)境下，升溫至40°C，加熱反應(yīng)6小時(shí)后，進(jìn)行 萃取、水洗、合并有跡象、干燥，的到混合物K2;
[0123] 所述萃取過(guò)程為使用乙酸乙酯萃取，并且萃取過(guò)程重復(fù)3次;所述水洗過(guò)程重復(fù)2 次;所述干燥過(guò)程為使用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。
[0124] 5.5)將混合物K2進(jìn)行減壓蒸餾，析出固體;將析出的固體過(guò)濾、洗滌后，得到產(chǎn)物。 所述洗滌過(guò)程為使用乙酸乙酯和正己烷的混合液進(jìn)行洗滌。
[0125] 6)無(wú)水乙醇重結(jié)晶
[0126] 在步驟5.5)中得到的產(chǎn)物中加入無(wú)水乙醇，置于80攝氏度環(huán)境下2小時(shí)后，得到混 合溶液;將混合溶液置于低溫2~8°C，過(guò)夜，得到純產(chǎn)物2-(5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑 并[1，5-a]嘧啶-3-酰胺)戊二酸二乙酯。
[0127] 提純后得到的產(chǎn)物2-(5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-酰胺)戊 二酸二乙酯的質(zhì)量為〇.673g。
[0128] 所述步驟1)~5)的流程如圖1所示。
[0129] 所述5-芳基取代吡唑并[l，5_a]嘧啶衍生物產(chǎn)物2-(5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡 唑并[1，5-a]嘧啶-3-酰胺)戊二酸二乙酯的熔點(diǎn)和收率如表3所示。
[0130] 表3
[0132] 所述5-芳基取代吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物產(chǎn)物2-(5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡 唑并[l，5-a]嘧啶-3-酰胺)戊二酸二乙酯的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如表4所示。
[0133] 表4
[0134]
[0135] 實(shí)施例3:
[0136] 如圖3所示，2-((5-(4-氟苯基）-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-7-基）氨基-N-((1^3 8,51?，75)-3-羥基金剛烷-1-基)丙酰胺的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0137] 1)合成中間體5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
[0138] 1.1)將乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯（68g，0.4mol)加入到裝有200mL無(wú)水乙醇的容器 中；
[0139] 1.2)將100mL水合肼滴加入容器后，將容器置于電熱裝置中，在30分鐘范圍內(nèi)逐漸 升溫至80°C，得到混合物A3;
[0140] 1.3)將混合物A3進(jìn)行加熱回流，回流4小時(shí)后，減壓蒸餾出乙醇，剩余固體；
[0141] 1.4)將固體冷卻靜置至析出淺黃色固體，將淺黃色固體過(guò)濾、洗滌、干燥，得到中 間體5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯;所述洗滌過(guò)程使用的物品為冷的無(wú)水乙醇。
[0142] 所述產(chǎn)物5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的質(zhì)量為41.68g。收率:66.78%
[0143] 2)合成中間體丨-對(duì)氟苯基_4,4,4，_三氟丁二酮
[0144] 2· 1)將100mL甲苯和無(wú)水乙醇（16· 56g，0· 36mol)置于容器中，得到混合物B3;
[0145] 2.2)將切碎的金屬鈉(8.288,0.36111〇1)放入裝有混合物83的容器中，攪拌至容器 中出現(xiàn)白色粉末，并且無(wú)鈉剩余后，將容器置于冷卻條件下；
[0146] 2.3)將對(duì)氟苯乙酮（41.48,0.3!11〇1)和三氟乙酸乙酯（51.128,0.36111〇1)置于容器 中，得到混合物C3;
[0147] 2.4)將容器置于電熱裝置中，在30分鐘范圍內(nèi)逐漸升溫至60°C，反應(yīng)6小時(shí)后，進(jìn) 行減壓蒸餾、萃取、水洗、合并有機(jī)相、干燥過(guò)程，得到混合物D3;
[0148] 所述萃取過(guò)稱(chēng)為使用乙酸乙酯萃取，并且萃取過(guò)程重復(fù)3次;所述水洗過(guò)程重復(fù)2 次;所述干燥過(guò)程為使用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。
[0149] 2.5)將混合物D3進(jìn)行減壓蒸餾后置于冷卻條件下靜置，析出白色固體后過(guò)濾、干 燥，得到中間體1-對(duì)氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮；
[0150] 所述產(chǎn)物1-對(duì)氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮的質(zhì)量為51 · 245g。收率:73 · 00%。
[0151] 3)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸乙酯
[0152] 3.1)將步驟1)中得到的5-氨基_1!1-吡唑-4-羧酸乙酯（15.58,0.1111〇1)和步驟2)中 得到的1 -對(duì)氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮(23.4g，0. lmo 1)置于容器中；
[0153] 3.2)使用50mL冰乙酸將容器中的混合物溶解后，得到混合物E3,將容器置于電熱 條件下，升溫至115°C;
[0154] 3.3)將混合物E3加熱回流，7小時(shí)后，冷卻、靜置，析出黃綠色針尖狀固體;將固體 過(guò)濾、洗滌、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯;所述 洗滌過(guò)程使用的物品為冷的冰乙酸。
[0155] 所得產(chǎn)物5-(4-氟苯基）-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸乙酯的質(zhì)量為 27.05g。收率：76.63%。
[0156] 4)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸
[0157] 4.1)將5.6g NaOH置于濃度為95%的乙醇溶液中，得到混合物F3;
[0158] 4.2)將步驟3)中得到的5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸乙 酯(20.202g，57mmol)置于混合物F3所在的容器中，得到混合物G3;
[0159] 4.3)將混合物G3在30分鐘范圍內(nèi)逐漸升溫至65°C，攪拌10小時(shí)后，冷卻;將反應(yīng)后 的混合物G3加入到300mL冰水混合物中，得到混合物H3;
[0160] 4.4)將混合物H3的PH值調(diào)節(jié)至2后，攪拌15分鐘后，析出乳白色固體，過(guò)濾;所述調(diào) 節(jié)PH值的過(guò)程為添加 lmol/L的鹽酸。
[0161] 4.5)將步驟4.4)中得到的過(guò)濾后的固體中加入乙腈，得到純固體5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸；
[0162] 所得產(chǎn)物5-(4-氟苯基）-7_三氟甲基吡唑并[1，5_a]嘧啶-3-羧酸的質(zhì)量為 8.748g。收率:47.03%。
[0163] 5)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶的衍生物
[0164] 5.1)將步驟4)中得到的5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸 (1 8,3.08謹(jǐn)〇1)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺（1.1828,6.18111111〇1)、4-二甲氨基吡 啶（0.385 8,3.08111111〇1)、1-羥基苯并三唑（0.4158,3.08111111〇1)、1(1138,51?，75)-3-羥基金 剛烷酰胺基丙胺(4.62_〇1)，進(jìn)行混合，得到混合物13;
[0165] 5.2)將所述混合物13所在容器進(jìn)行密封、抽真空、通氮；
[0166] 5.3)將所述步驟5.2)重復(fù)三次后，在氮?dú)鈼l件下，將1〇1^四氫呋喃和3〇11^了叱1 二甲基甲酰胺加入到混合物13中，得到混合物J3;所述四氫呋喃和TN，N-二甲基甲酰胺均為 干燥無(wú)水的化合物；
[0167] 5.4)將混合物J3所在容器置于電熱環(huán)境下，升溫至40°C，加熱反應(yīng)6小時(shí)后，進(jìn)行 萃取、水洗、合并有跡象、干燥，的到混合物K3;
[0168] 所述萃取過(guò)程為使用乙酸乙酯萃取，并且萃取過(guò)程重復(fù)3次;所述水洗過(guò)程重復(fù)2 次;所述干燥過(guò)程為使用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。
[0169] 5.5)將混合物K3進(jìn)行減壓蒸餾，析出固體;將析出的固體過(guò)濾、洗滌后，得到產(chǎn)物。 所述洗滌過(guò)程為使用乙酸乙酯和正己烷的混合液進(jìn)行洗滌。
[0170] 6)無(wú)水乙醇重結(jié)晶
[0171] 在步驟5.5)中得到的產(chǎn)物中加入無(wú)水乙醇，置于80攝氏度環(huán)境下2小時(shí)后，得到混 合溶液;將混合溶液置于低溫2~8°C，過(guò)夜，得到純產(chǎn)物2-((5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡 唑并[l，5-a]嘧啶-7-基)氨基4-((113 8,51?，73)-3-羥基金剛烷-1-基)丙酰胺。
[0172] 提純后得到的產(chǎn)物2-((5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-7-基)氨 基-N-( (lr，3s，5R，7S)-3-羥基金剛烷-1-基)丙酰胺的質(zhì)量為0.723g。
[0173] 所述步驟1)~5)的流程如圖1所示。
[0174] 所述5-芳基取代吡唑并[l，5_a]嘧啶衍生物產(chǎn)物2-((5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基 吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基)氨基-~-((1138,51?，75)-3-羥基金剛烷-1-基)丙酰胺的熔點(diǎn)和 收率如表5所示。
[0175] 表5
[0176]
[0177] 所述5-芳基取代吡唑并[l，5_a]嘧啶衍生物產(chǎn)物2-((5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基 吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基)氨基4-((1138,51?，75)-3-羥基金剛烷-1-基)丙酰胺的結(jié)構(gòu)表 征數(shù)據(jù)如表6所示。
[0178] 表6
[0179]
[0180] 實(shí)施例4:
[0181] 如圖4所示，5-(4-氟苯基)-N-(4-氯苯乙基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-酰胺的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0182] 1)合成中間體5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
[0183] 1.1)將乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯(68g，0.4mol)加入到裝有200mL無(wú)水乙醇的容 器中；
[0184] 1.2)將100mL水合肼滴加入容器后，將容器置于電熱裝置中，在30分鐘范圍內(nèi)逐漸 升溫至80°C，得到混合物A4;
[0185] 1.3)將混合物A4進(jìn)行加熱回流，回流4小時(shí)后，減壓蒸餾出乙醇，剩余固體；
[0186] 1.4)將固體冷卻靜置至析出淺黃色固體，將淺黃色固體過(guò)濾、洗滌、干燥，得到中 間體5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯;所述洗滌過(guò)程使用的物品為冷的無(wú)水乙醇。
[0187] 所述產(chǎn)物5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的質(zhì)量為41.68g。收率:66.78 %
[0188] 2)合成中間體1-對(duì)氟苯基-4，4，4，_三氟丁二酮
[0189] 2.1)將100mL甲苯和無(wú)水乙醇（16.56g，0.36mol)置于容器中，得到混合物B4;
[0190] 2.2)將切碎的金屬鈉(8.288,0.36111〇1)放入裝有混合物財(cái)?shù)娜萜髦?，攪拌至容?中出現(xiàn)白色粉末，并且無(wú)鈉剩余后，將容器置于冷卻條件下；
[0191] 2.3)將對(duì)氟苯乙酮（41.48,0.3!11〇1)和三氟乙酸乙酯（51.128,0.36111〇1)置于容器 中，得到混合物C4;
[0192] 2.4)將容器置于電熱裝置中，在30分鐘范圍內(nèi)逐漸升溫至60°C，反應(yīng)6小時(shí)后，進(jìn) 行減壓蒸餾、萃取、水洗、合并有機(jī)相、干燥過(guò)程，得到混合物D4;
[0193] 所述萃取過(guò)稱(chēng)為使用乙酸乙酯萃取，并且萃取過(guò)程重復(fù)3次;所述水洗過(guò)程重復(fù)2 次;所述干燥過(guò)程為使用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。
[0194] 2.5)將混合物D4進(jìn)行減壓蒸餾后置于冷卻條件下靜置，析出白色固體后過(guò)濾、干 燥，得到中間體1-對(duì)氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮；
[0195] 所述產(chǎn)物1-對(duì)氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮的質(zhì)量為51 · 245g。收率:73 · 00%。
[0196] 3)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸乙酯
[0197] 3.1)將步驟1)中得到的5-氨基_1!1-吡唑-4-羧酸乙酯（15.58,0.1111〇1)和步驟2)中 得到的1 -對(duì)氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮(23.4g，0. lmo 1)置于容器中；
[0198] 3.2)使用50mL冰乙酸將容器中的混合物溶解后，得到混合物E4,將容器置于電熱 條件下，升溫至115°C;
[0199] 3.3)將混合物E4加熱回流，7小時(shí)后，冷卻、靜置，析出黃綠色針尖狀固體;將固體 過(guò)濾、洗滌、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯;所述 洗滌過(guò)程使用的物品為冷的冰乙酸。
[0200] 所得產(chǎn)物5-(4-氟苯基）-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的質(zhì)量為 27.05g。收率：76.63%。
[0201] 4)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸
[0202] 4.1)將5.6g NaOH置于濃度為95%的乙醇溶液中，得到混合物F4;
[0203] 4.2)將步驟3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙 酯(20.202g，57mmol)置于混合物F4所在的容器中，得到混合物G4;
[0204] 4.3)將混合物G4在30分鐘范圍內(nèi)逐漸升溫至65°C，攪拌10小時(shí)后，冷卻;將反應(yīng)后 的混合物G4加入到300mL冰水混合物中，得到混合物H4;
[0205] 4.4)將混合物H4的PH值調(diào)節(jié)至2后，攪拌15分鐘后，析出乳白色固體，過(guò)濾;所述調(diào) 節(jié)PH值的過(guò)程為添加 lmol/L的鹽酸。
[0206] 4.5)將步驟4.4)中得到的過(guò)濾后的固體中加入乙腈，得到純固體5-(4-氟苯基)_ 7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸；
[0207] 所得產(chǎn)物5-(4-氟苯基）-7_三氟甲基吡唑并[1，5_a]嘧啶-3-羧酸的質(zhì)量為 8.748g。收率:47.03%。
[0208] 5)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶的衍生物
[0209] 5.1)將步驟4)中得到的5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸 (18,3.08謹(jǐn)〇1)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺（1.1828,6.18111111〇1)、4-二甲氨基吡 啶(Ο · 385g，3·08mmol)、1-羥基苯并三挫(0.415g，3·08mmol)、對(duì)氯苯乙胺(4.62mmol)，進(jìn)行 混合，得到混合物14;
[0210] 5.2)將所述混合物14所在容器進(jìn)行密封、抽真空、通氮；
[0211]5.3)將所述步驟5.2)重復(fù)三次后，在氮?dú)鈼l件下，將1〇11^四氫呋喃和3〇1111^^ 二甲基甲酰胺加入到混合物14中，得到混合物J4;所述四氫呋喃和TN，N-二甲基甲酰胺均為 干燥無(wú)水的化合物；
[0212] 5.4)將混合物J4所在容器置于電熱環(huán)境下，升溫至40°C，加熱反應(yīng)6小時(shí)后，進(jìn)行 萃取、水洗、合并有跡象、干燥，的到混合物K4;
[0213] 所述萃取過(guò)程為使用乙酸乙酯萃取，并且萃取過(guò)程重復(fù)3次;所述水洗過(guò)程重復(fù)2 次;所述干燥過(guò)程為使用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。
[0214] 5.5)將混合物K4進(jìn)行減壓蒸餾，析出固體;將析出的固體過(guò)濾、洗滌后，得到產(chǎn)物。 所述洗滌過(guò)程為使用乙酸乙酯和正己烷的混合液進(jìn)行洗滌。
[0215] 6)無(wú)水乙醇重結(jié)晶
[0216] 在步驟5.5)中得到的產(chǎn)物中加入無(wú)水乙醇，置于80攝氏度環(huán)境下2小時(shí)后，得到混 合溶液;將混合溶液置于低溫2~8°C，過(guò)夜，得到純產(chǎn)物5-(4-氟苯基)-N-(4-氯苯乙基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-酰胺。
[0217] 提純后得到的產(chǎn)物5-(4-氟苯基)-N-(4-氯苯乙基)-7-三氟甲基吡挫并[1，5-a]啼 啶-3-酰胺的質(zhì)量為0.683g。
[0218]所述步驟1)~5)的流程如圖1所示。
[0219] 所述5-芳基取代吡唑并[l，5-a]嘧啶衍生物產(chǎn)物5-(4-氟苯基)-N-(4-氯苯乙基)- 7_三氟甲基吡唑并[l，5-a]啼啶-3-酰胺的熔點(diǎn)和收率如表7所示。
[0220] 表 7
[0221]
[0222] 所述5-芳基取代吡唑并[l，5_a]嘧啶衍生物產(chǎn)物5-(4-氟苯基)-N_ (4-氯苯乙基)_ 7_三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-酰胺的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如表8所示。
[0223] 表 8
[0226] 實(shí)施例5:
[0227] 如圖5所示，5-(4-氟苯基)-N-(3_(二甲基氨基)丙基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a] 嘧啶-3-酰胺的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0228] 1)合成中間體5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
[0229] 1.1)將乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯（68g，0.4mol)加入到裝有200mL無(wú)水乙醇的容器 中；
[0230] 1.2)將100mL水合肼滴加入容器后，將容器置于電熱裝置中，在30分鐘范圍內(nèi)逐漸 升溫至80°C，得到混合物A5;
[0231] 1.3)將混合物A5進(jìn)行加熱回流，回流4小時(shí)后，減壓蒸餾出乙醇，剩余固體；
[0232] 1.4)將固體冷卻靜置至析出淺黃色固體，將淺黃色固體過(guò)濾、洗滌、干燥，得到中 間體5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯;所述洗滌過(guò)程使用的物品為冷的無(wú)水乙醇。
[0233] 所述產(chǎn)物5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的質(zhì)量為41.68g。收率:66.78%
[0234] 2)合成中間體丨-對(duì)氟苯基-4，4，4，_三氟丁二酮
[0235] 2.1)將100mL甲苯和無(wú)水乙醇（16.56g，0.36mol)置于容器中，得到混合物B5;
[0236] 2.2)將切碎的金屬鈉(8.288,0.36111〇1)放入裝有混合物85的容器中，攪拌至容器 中出現(xiàn)白色粉末，并且無(wú)鈉剩余后，將容器置于冷卻條件下；
[0237] 2.3)將對(duì)氟苯乙酮（41.48,0.3!11〇1)和三氟乙酸乙酯（51.128,0.36111〇1)置于容器 中，得到混合物C5;
[0238] 2.4)將容器置于電熱裝置中，在30分鐘范圍內(nèi)逐漸升溫至60°C，反應(yīng)6小時(shí)后，進(jìn) 行減壓蒸餾、萃取、水洗、合并有機(jī)相、干燥過(guò)程，得到混合物D5;
[0239] 所述萃取過(guò)稱(chēng)為使用乙酸乙酯萃取，并且萃取過(guò)程重復(fù)3次;所述水洗過(guò)程重復(fù)2 次;所述干燥過(guò)程為使用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。
[0240] 2.5)將混合物D5進(jìn)行減壓蒸餾后置于冷卻條件下靜置，析出白色固體后過(guò)濾、干 燥，得到中間體1-對(duì)氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮；
[0241] 所述產(chǎn)物1-對(duì)氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮的質(zhì)量為51 · 245g。收率:73 · 00%。
[0242] 3)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸乙酯
[0243] 3.1)將步驟1)中得到的5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（15.5g，0.1mol)和步驟2)中 得到的1 -對(duì)氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮(23.4g，0. lmo 1)置于容器中；
[0244] 3.2)使用50mL冰乙酸將容器中的混合物溶解后，得到混合物E5,將容器置于電熱 條件下，升溫至115°C;
[0245] 3.3)將混合物E5加熱回流，7小時(shí)后，冷卻、靜置，析出黃綠色針尖狀固體;將固體 過(guò)濾、洗滌、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯;所述 洗滌過(guò)程使用的物品為冷的冰乙酸。
[0246]所得產(chǎn)物5-(4-氟苯基）-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸乙酯的質(zhì)量為 27.05g。收率：76.63%。
[0247] 4)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸
[0248] 4.1)將5.6g NaOH置于濃度為95%的乙醇溶液中，得到混合物F5;
[0249] 4.2)將步驟3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙 酯(20.202g，57mmol)置于混合物F5所在的容器中，得到混合物G5;
[0250] 4.3)將混合物G5在30分鐘范圍內(nèi)逐漸升溫至65°C，攪拌10小時(shí)后，冷卻;將反應(yīng)后 的混合物G5加入到300mL冰水混合物中，得到混合物H5;
[0251] 4.4)將混合物H5的PH值調(diào)節(jié)至2后，攪拌15分鐘后，析出乳白色固體，過(guò)濾;所述調(diào) 節(jié)PH值的過(guò)程為添加 lmol/L的鹽酸。
[0252] 4.5)將步驟4.4)中得到的過(guò)濾后的固體中加入乙腈，得到純固體5-(4-氟苯基)_ 7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸；
[0253] 所得產(chǎn)物5-(4-氟苯基）-7_三氟甲基吡唑并[1，5_a]嘧啶-3-羧酸的質(zhì)量為 8.748g。收率:47.03%。
[0254] 5)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶的衍生物
[0255] 5.1)將步驟4)中得到的5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸 (1 8,3.08謹(jǐn)〇1)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺（1.1828,6.18111111〇1)、4-二甲氨基吡 啶（0.385 8,3.08111111〇1)、卜羥基苯并三唑（0.4158,3.08111111〇1)、1.二甲基丙二胺 (4.62mmo 1)，進(jìn)行混合，得到混合物15;
[0256] 5.2)將所述混合物15所在容器進(jìn)行密封、抽真空、通氮；
[0257] 5.3)將所述步驟5.2)重復(fù)三次后，在氮?dú)鈼l件下，將1〇1^四氫呋喃和3〇 1^1叱1 二甲基甲酰胺加入到混合物15中，得到混合物J5;所述四氫呋喃和TN，N-二甲基甲酰胺均為 干燥無(wú)水的化合物；
[0258] 5.4)將混合物J5所在容器置于電熱環(huán)境下，升溫至40°C，加熱反應(yīng)6小時(shí)后，進(jìn)行 萃取、水洗、合并有跡象、干燥，的到混合物K5;
[0259] 所述萃取過(guò)程為使用乙酸乙酯萃取，并且萃取過(guò)程重復(fù)3次;所述水洗過(guò)程重復(fù)2 次;所述干燥過(guò)程為使用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。
[0260] 5.5)將混合物K5進(jìn)行減壓蒸餾，析出固體;將析出的固體過(guò)濾、洗滌后，得到產(chǎn)物。 所述洗滌過(guò)程為使用乙酸乙酯和正己烷的混合液進(jìn)行洗滌。
[0261] 6)無(wú)水乙醇重結(jié)晶
[0262] 在步驟5.5)中得到的產(chǎn)物中加入無(wú)水乙醇，置于80攝氏度環(huán)境下2小時(shí)后，得到混 合溶液;將混合溶液置于低溫2~8 °C，過(guò)夜，得到純產(chǎn)物5-( 4-氟苯基)-N- (3-(二甲基氨基） 丙基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-酰胺。
[0263] 提純后得到的產(chǎn)物5-(4-氟苯基)-N-(3_(二甲基氨基）丙基)-7_三氟甲基吡唑并 [1，5-a]嘧啶-3-酰胺的質(zhì)量為0.632g。
[0264] 所述步驟1)~5)的流程如圖1所示。
[0265] 所述5-芳基取代吡唑并[l，5_a]嘧啶衍生物產(chǎn)物5-(4-氟苯基)-N-(3_(二甲基氨 基)丙基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-酰胺的熔點(diǎn)和收率如表9所示。
[0266] 表 9
[0269] 所述5-芳基取代吡唑并[l，5_a]嘧啶衍生物產(chǎn)物5-(4-氟苯基)-N-(3_(二甲基氨 基)丙基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-酰胺的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如表10所示。
[0270] 表1〇
[0271]
[0272] 實(shí)施例6:
[0273] 如圖6所示，5-( 4-氟苯基)-N-嗎啉基-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a ]嘧啶-3-酰胺的 合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0274] 1)合成中間體5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
[0275] 1.1)將乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯（68g，0.4mol)加入到裝有200mL無(wú)水乙醇的容器 中；
[0276] 1.2)將100mL水合肼滴加入容器后，將容器置于電熱裝置中，在30分鐘范圍內(nèi)逐漸 升溫至80°C，得到混合物A6;
[0277] 1.3)將混合物A6進(jìn)行加熱回流，回流4小時(shí)后，減壓蒸餾出乙醇，剩余固體；
[0278] 1.4)將固體冷卻靜置至析出淺黃色固體，將淺黃色固體過(guò)濾、洗滌、干燥，得到中 間體5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯;所述洗滌過(guò)程使用的物品為冷的無(wú)水乙醇。
[0279] 所述產(chǎn)物5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的質(zhì)量為41.68g。收率:66.78 %
[0280] 2)合成中間體1-對(duì)氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮
[0281] 2· 1)將100mL甲苯和無(wú)水乙醇（16· 56g，0· 36mol)置于容器中，得到混合物B6;
[0282] 2.2)將切碎的金屬鈉(8.28g，0.36mol)放入裝有混合物B6的容器中，攪拌至容器 中出現(xiàn)白色粉末，并且無(wú)鈉剩余后，將容器置于冷卻條件下；
[0283] 2.3)將對(duì)氟苯乙酮(41.4g，0.3mol)和三氟乙酸乙酯（51.12g，0.36mol)置于容器 中，得到混合物C6;
[0284] 2.4)將容器置于電熱裝置中，在30分鐘范圍內(nèi)逐漸升溫至60°C，反應(yīng)6小時(shí)后，進(jìn) 行減壓蒸餾、萃取、水洗、合并有機(jī)相、干燥過(guò)程，得到混合物D6;
[0285] 所述萃取過(guò)稱(chēng)為使用乙酸乙酯萃取，并且萃取過(guò)程重復(fù)3次;所述水洗過(guò)程重復(fù)2 次;所述干燥過(guò)程為使用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。
[0286] 2.5)將混合物D6進(jìn)行減壓蒸餾后置于冷卻條件下靜置，析出白色固體后過(guò)濾、干 燥，得到中間體1-對(duì)氟苯基-4，4，4，_三氟丁二酮；
[0287] 所述產(chǎn)物1-對(duì)氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮的質(zhì)量為51 · 245g。收率:73 · 00%。
[0288] 3)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
[0289] 3· 1)將步驟1)中得到的5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（15· 5g，0 · lmol)和步驟2)中 得到的1 -對(duì)氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮(23.4g，0. lmo 1)置于容器中；
[0290] 3.2)使用50mL冰乙酸將容器中的混合物溶解后，得到混合物E6,將容器置于電熱 條件下，升溫至115°C;
[0291 ] 3.3)將混合物E6加熱回流，7小時(shí)后，冷卻、靜置，析出黃綠色針尖狀固體;將固體 過(guò)濾、洗滌、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯;所述 洗滌過(guò)程使用的物品為冷的冰乙酸。
[0292] 所得產(chǎn)物5-(4-氟苯基）-7-三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸乙酯的質(zhì)量為 27.05g。收率：76.63%。
[0293] 4)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸
[0294] 4.1)將5.6g NaOH置于濃度為95%的乙醇溶液中，得到混合物F6;
[0295] 4.2)將步驟3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙 酯(20.202g，57mmol)置于混合物F6所在的容器中，得到混合物G6;
[0296] 4.3)將混合物G6在30分鐘范圍內(nèi)逐漸升溫至65°C，攪拌10小時(shí)后，冷卻;將反應(yīng)后 的混合物G6加入到300mL冰水混合物中，得到混合物H6;
[0297] 4.4)將混合物H6的PH值調(diào)節(jié)至2后，攪拌15分鐘后，析出乳白色固體，過(guò)濾;所述調(diào) 節(jié)PH值的過(guò)程為添加 lmol/L的鹽酸。
[0298] 4.5)將步驟4.4)中得到的過(guò)濾后的固體中加入乙腈，得到純固體5-(4-氟苯基)_ 7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸；
[0299] 所得產(chǎn)物5-(4-氟苯基）-7_三氟甲基吡唑并[1，5_a]嘧啶-3-羧酸的質(zhì)量為 8.748g。收率:47.03%。
[0300] 5)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶的衍生物
[0301] 5.1)將步驟4)中得到的5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸 (1 8,3.08謹(jǐn)〇1)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺（1.1828,6.18111111〇1)、4-二甲氨基吡 啶（0 · 385g，3 ·08mmol)、1_羥基苯并三唑（0 · 415g，3 ·08mmol)、嗎琳（4· 62mmol)，進(jìn)彳丁混合， 得到混合物16;
[0302 ] 5.2)將所述混合物16所在容器進(jìn)行密封、抽真空、通氮；
[0303] 5.3)將所述步驟5.2)重復(fù)三次后，在氮?dú)鈼l件下，將1〇1^四氫呋喃和3〇11^1叱1 二甲基甲酰胺加入到混合物16中，得到混合物J6;所述四氫呋喃和TN，N-二甲基甲酰胺均為 干燥無(wú)水的化合物；
[0304] 5.4)將混合物J6所在容器置于電熱環(huán)境下，升溫至40°C，加熱反應(yīng)6小時(shí)后，進(jìn)行 萃取、水洗、合并有跡象、干燥，的到混合物K6;
[0305] 所述萃取過(guò)程為使用乙酸乙酯萃取，并且萃取過(guò)程重復(fù)3次;所述水洗過(guò)程重復(fù)2 次;所述干燥過(guò)程為使用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。
[0306] 5.5)將混合物K6進(jìn)行減壓蒸餾，析出固體;將析出的固體過(guò)濾、洗滌后，得到產(chǎn)物。 所述洗滌過(guò)程為使用乙酸乙酯和正己烷的混合液進(jìn)行洗滌。
[0307] 6)無(wú)水乙醇重結(jié)晶
[0308] 在步驟5.5)中得到的產(chǎn)物中加入無(wú)水乙醇，置于80攝氏度環(huán)境下2小時(shí)后，得到混 合溶液;將混合溶液置于低溫2~8 °C，過(guò)夜，得到純產(chǎn)物5-(4-氟苯基)-N-嗎啉基-7-三氟甲 基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-酰胺。
[0309] 提純后得到的產(chǎn)物5-(4-氟苯基)-N_嗎啉基-7-三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-酰胺的質(zhì)量為〇.834g。
[0310] 所述步驟1)~5)的流程如圖1所示。
[0311] 所述5-芳基取代吡唑并[l，5_a]嘧啶衍生物產(chǎn)物5-(4-氟苯基)-N_嗎啉基-7-三氟 甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-酰胺的熔點(diǎn)和收率如表11所示。
[0312] 表11
[0313]
[0314] 所述5-芳基取代吡唑并[1，5_a]嘧啶衍生物產(chǎn)物5-(4-氟苯基)-N_嗎啉基-7-三氟 甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-酰胺的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如表12所示。
[0315] 表12
[0316]
[0317] 實(shí)施例7:
[0318] 如圖7所示，5-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]啼啶-3-酰胺 的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0319] 1)合成中間體5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
[0320] 1.1)將乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯（68g，0.4mol)加入到裝有200mL無(wú)水乙醇的容器 中；
[0321] 1.2)將100mL水合肼滴加入容器后，將容器置于電熱裝置中，在30分鐘范圍內(nèi)逐漸 升溫至80°C，得到混合物A7;
[0322] 1.3)將混合物A7進(jìn)行加熱回流，回流4小時(shí)后，減壓蒸餾出乙醇，剩余固體；
[0323] 1.4)將固體冷卻靜置至析出淺黃色固體，將淺黃色固體過(guò)濾、洗滌、干燥，得到中 間體5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯;所述洗滌過(guò)程使用的物品為冷的無(wú)水乙醇。
[0324] 所述產(chǎn)物5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的質(zhì)量為41.68g。收率:66.78 %
[0325] 2)合成中間體1-對(duì)氟苯基-4，4，4，_三氟丁二酮
[0326] 2· 1)將100mL甲苯和無(wú)水乙醇（16· 56g，0· 36mol)置于容器中，得到混合物B7;
[0327] 2.2)將切碎的金屬鈉(8.288,0.36111〇1)放入裝有混合物87的容器中，攪拌至容器 中出現(xiàn)白色粉末，并且無(wú)鈉剩余后，將容器置于冷卻條件下；
[0328] 2.3)將對(duì)氟苯乙酮（41.48,0.3!11〇1)和三氟乙酸乙酯（51.128,0.36111〇1)置于容器 中，得到混合物C7;
[0329] 2.4)將容器置于電熱裝置中，在30分鐘范圍內(nèi)逐漸升溫至60°C，反應(yīng)6小時(shí)后，進(jìn) 行減壓蒸餾、萃取、水洗、合并有機(jī)相、干燥過(guò)程，得到混合物D7;
[0330] 所述萃取過(guò)稱(chēng)為使用乙酸乙酯萃取，并且萃取過(guò)程重復(fù)3次;所述水洗過(guò)程重復(fù)2 次;所述干燥過(guò)程為使用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。
[0331] 2.5)將混合物D7進(jìn)行減壓蒸餾后置于冷卻條件下靜置，析出白色固體后過(guò)濾、干 燥，得到中間體1-對(duì)氟苯基-4，4，4，_三氟丁二酮；
[0332] 所述產(chǎn)物1-對(duì)氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮的質(zhì)量為51 · 245g。收率:73 · 00%。
[0333] 3)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸乙酯
[0334] 3· 1)將步驟1)中得到的5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（15· 5g，0 · lmol)和步驟2)中 得到的1 -對(duì)氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮(23.4g，0. lmo 1)置于容器中；
[0335] 3.2)使用50mL冰乙酸將容器中的混合物溶解后，得到混合物E7,將容器置于電熱 條件下，升溫至115°C;
[0336] 3.3)將混合物E7加熱回流，7小時(shí)后，冷卻、靜置，析出黃綠色針尖狀固體;將固體 過(guò)濾、洗滌、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯;所述 洗滌過(guò)程使用的物品為冷的冰乙酸。
[0337] 所得產(chǎn)物5-(4-氟苯基）-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸乙酯的質(zhì)量為 27.05g。收率：76.63%。
[0338] 4)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸
[0339] 4.1)將5.6g NaOH置于濃度為95%的乙醇溶液中，得到混合物F7;
[0340] 4.2)將步驟3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙 酯(20.202g，57mmol)置于混合物F7所在的容器中，得到混合物G7;
[0341] 4.3)將混合物G7在30分鐘范圍內(nèi)逐漸升溫至65°C，攪拌10小時(shí)后，冷卻;將反應(yīng)后 的混合物G7加入到300mL冰水混合物中，得到混合物H7;
[0342] 4.4)將混合物H7的PH值調(diào)節(jié)至2后，攪拌15分鐘后，析出乳白色固體，過(guò)濾;所述調(diào) 節(jié)PH值的過(guò)程為添加 lmol/L的鹽酸。
[0343] 4.5)將步驟4.4)中得到的過(guò)濾后的固體中加入乙腈，得到純固體5-(4-氟苯基)_ 7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸；
[0344] 所得產(chǎn)物5-(4-氟苯基）-7_三氟甲基吡唑并[1，5_a]嘧啶-3-羧酸的質(zhì)量為 8.748g。收率:47.03%。
[0345] 5)合成5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶的衍生物
[0346] 5.1)將步驟4)中得到的5-(4-氟苯基)-7_三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-羧酸 (1 8,3.08謹(jǐn)〇1)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺（1.1828,6.18111111〇1)、4-二甲氨基吡 啶（0 · 385g，3 · 08mmol)、1-羥基苯并三挫（0 ·415g，3 ·08mmol)、二甲胺（4 · 62mmol)，進(jìn)行混 合，得到混合物17;
[0347] 5.2)將所述混合物17所在容器進(jìn)行密封、抽真空、通氮；
[0348] 5.3)將所述步驟5.2)重復(fù)三次后，在氮?dú)鈼l件下，將1〇1^四氫呋喃和3〇11^1叱1 二甲基甲酰胺加入到混合物17中，得到混合物J7;所述四氫呋喃和TN，N-二甲基甲酰胺均為 干燥無(wú)水的化合物；
[0349] 5.4)將混合物J7所在容器置于電熱環(huán)境下，升溫至40°C，加熱反應(yīng)6小時(shí)后，進(jìn)行 萃取、水洗、合并有跡象、干燥，的到混合物K7;
[0350] 所述萃取過(guò)程為使用乙酸乙酯萃取，并且萃取過(guò)程重復(fù)3次;所述水洗過(guò)程重復(fù)2 次;所述干燥過(guò)程為使用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。
[0351] 5.5)將混合物K7進(jìn)行減壓蒸餾，析出固體;將析出的固體過(guò)濾、洗滌后，得到產(chǎn)物。 所述洗滌過(guò)程為使用乙酸乙酯和正己烷的混合液進(jìn)行洗滌。
[0352] 6)無(wú)水乙醇重結(jié)晶
[0353] 在步驟5.5)中得到的產(chǎn)物中加入無(wú)水乙醇，置于80攝氏度環(huán)境下2小時(shí)后，得到混 合溶液;將混合溶液置于低溫2~8°C，過(guò)夜，得到純產(chǎn)物5-(4-氟苯基)-N，N-二甲基-7-三氟 甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-酰胺。
[0354] 提純后得到的產(chǎn)物5-(4-氟苯基)-N，N_二甲基-7-三氟甲基吡唑并[l，5_a]嘧啶-3_酰胺的質(zhì)量為0.687g。
[0355] 所述步驟1)~5)的流程如圖1所示。
[0356] 所述5-芳基取代吡唑并[1，5-a ]嘧啶衍生物產(chǎn)物5- (4-氟苯基)-N，N-二甲基-7-三 氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-酰胺的熔點(diǎn)和收率如表13所示。
[0357] 表13
[0358]
[0359] 所述5-芳基取代吡唑并[1，5-a ]嘧啶衍生物產(chǎn)物5- (4-氟苯基)-N，N-二甲基-7-三 氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-酰胺的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如表14所示。
[0360] 表14
[0361]
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種5-芳基吡唑并[I，5-a]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： 1) 合成中間體5-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯 1.1) 將乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯加入到裝有無(wú)水乙醇的容器I中，所述乙氧基甲叉基 腈乙酸乙酯和無(wú)水乙醇的料液比（g:mL)范圍為1:10~1:5; 1.2) 將水合肼滴加入容器I后，將容器I置于電熱裝置中，在30~60分鐘范圍內(nèi)逐漸升 溫至80°C，得到混合物A;所述水合肼與步驟1.1)中的無(wú)水乙醇的質(zhì)量比為2:1; 1.3) 將混合物A進(jìn)行加熱回流，回流3~5小時(shí)后，減壓蒸餾出乙醇，剩余固體； 1.4) 將固體冷卻靜置至析出淺黃色固體，將淺黃色固體過(guò)濾、洗滌、干燥，得到中間體 5-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯； 2) 合成中間體1-對(duì)氟苯基_4,4,4，_三氟丁二酮 2.1) 將甲苯和無(wú)水乙醇置于容器Π 中，得到混合物B;所述甲苯和本步驟中的無(wú)水乙醇 的體積比范圍為1:10~1:1; 2.2) 將切碎的金屬鈉放入裝有混合物B的容器Π 中，攪拌至容器Π 中出現(xiàn)白色粉末，并 且無(wú)鈉剩余后，將容器Π 置于冷卻條件下;所述金屬鈉和混合物B的料液比（g:mL)范圍為1: 5 ~1:1; 2.3) 將對(duì)氟苯乙酮和三氟乙酸乙酯置于容器Π 中，得到混合物C，所述對(duì)氟苯乙酮、三 氟乙酸乙酯與所述步驟2.2)中的金屬鈉的質(zhì)量比為3:2:1; 2.4) 將容器Π 置于電熱裝置中，在30~45分鐘范圍內(nèi)逐漸升溫至60~65°C，反應(yīng)6~8 小時(shí)后，進(jìn)行減壓蒸餾、萃取、水洗、合并有機(jī)相、干燥，得到混合物D; 2.5) 將混合物D進(jìn)行減壓蒸餾后置于冷卻條件下靜置，析出白色固體后過(guò)濾、干燥，得 到中間體1-對(duì)氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮。 3) 合成5- (4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[I，5-a ]嘧啶-3-羧酸乙酯 3.1) 將步驟1)中得到的5-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯和步驟2)中得到的1-對(duì)氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮置于容器ΙΠ 中，所述5-氨基-IH-吡唑-4-羧酸乙酯和1-對(duì)氟苯基-4，4， 4，_三氟丁二酮的質(zhì)量比范圍為1:3~1:2; 3.2) 使用冰乙酸將容器m中的混合物溶解后，得到混合物E，將容器m置于電熱條件 下，升溫至115 °C~118 °C ;所述1 -對(duì)氟苯基-4，4，4，-三氟丁二酮與冰乙酸的料液比（g: mL) 范圍為5:2~10:2; 3.3) 將混合物E加熱回流，6~8小時(shí)后，冷卻、靜置，析出黃綠色針尖狀固體;將固體過(guò) 濾、洗滌、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]啼啶-3-羧酸乙酯； 4) 合成5- (4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[I，5-a ]嘧啶-3-羧酸 4.1) 將NaOH置于濃度為10 %的乙醇溶液中，得到混合物F，所述NaOH和本步驟中的乙醇 溶液的料液比(g:mL)范圍為1:10~1:8; 4.2) 將步驟3)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯置 于混合物F所在的容器IV中，得到混合物G，所述5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[I，5-a] 嘧啶-3-羧酸乙酯與混合物F的料液比(g:mL)范圍為1:2~1:1; 4.3) 將混合物G在30~45分鐘范圍內(nèi)逐漸升溫至60~65°C，攪拌10~12小時(shí)后，冷卻； 將反應(yīng)后的混合物G加入到冰水混合物中，得到混合物H，所述混合物G與冰水混合物的體積 比范圍為1:3~1:2; 4.4) 將混合物H的PH值調(diào)節(jié)至1~2后，攪拌10~15分鐘后，析出乳白色固體，過(guò)濾； 4.5) 將步驟4.4)中得到的過(guò)濾后的固體中加入乙腈，得到純固體5-(4-氟苯基)-7-三 氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸;所述步驟4.4)中得到的過(guò)濾后的固體與乙腈的質(zhì)量比 為 1:15 ~1:10; 5)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶的衍生物 5.1) 將步驟4)中得到的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸、1-(3-二甲胺基丙基)-3_乙基碳二亞胺、4-二甲氨基吡啶、1-羥基苯并三唑、另一原料，按照1:1: 1:1或1: 1:1:2的質(zhì)量比和順序進(jìn)行混合，得到混合物I;另一原料是含有氨基的化合物，所 述含有氨基的化合物為3-羥基金剛烷胺、對(duì)氯苯胺、2-氨基戊二酸二乙酯、N-( Ir, 3s，5R， 7S)-3-羥基金剛烷酰胺基丙胺、對(duì)氯苯乙胺、N，N-二甲基丙二胺、嗎啉或二甲胺； 5.2) 將所述混合物I所在容器V進(jìn)行密封、抽真空、通氮； 5.3) 將所述步驟5.2)重復(fù)三次后，在氮?dú)鈼l件下，將體積比為1:3的四氫呋喃和N，N-二 甲基甲酰胺加入到混合物I中，得到混合物J;所述四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺均為干燥 無(wú)水的化合物，所述混合物I和四氫呋喃的料液比(g:mL)范圍為1:5~1:2; 5.4) 將混合物J所在的容器V置于電熱環(huán)境下，升溫至40~45°C，加熱反應(yīng)6~8小時(shí) 后，進(jìn)行萃取、水洗、合并有跡象、干燥，的到混合物K; 5.5) 將混合物K進(jìn)行減壓蒸餾，析出固體;將析出的固體過(guò)濾、洗滌后，得到5-(4-氟苯 基)-7-三氟甲基吡唑并[I，5-a]嘧啶的衍生物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-芳基吡唑并[l，5-a]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在 于:所述步驟1.4)中的洗滌過(guò)程使用的物品為冷的無(wú)水乙醇。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種5-芳基吡唑并[l，5-a]嘧啶衍生物的合成方法，其特 征在于:所述步驟2.4)中的萃取過(guò)稱(chēng)為使用乙酸乙酯萃取，并且萃取過(guò)程重復(fù)2~4次;所述 水洗過(guò)程重復(fù)2~4次;所述干燥過(guò)程為使用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-芳基吡唑并[l，5-a]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在 于:所述步驟3.3)中的洗滌過(guò)程使用的物品為冷的冰乙酸。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-芳基吡唑并[l，5-a]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在 于:所述步驟4.4)中調(diào)節(jié)PH值的過(guò)程為添加鹽酸。6. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種5-芳基吡唑并[l，5-a]嘧啶衍生物的合成方法，其特 征在于:所述步驟5.4)中的萃取過(guò)程為使用乙酸乙酯萃取，并且萃取過(guò)程重復(fù)2~4次;所述 水洗過(guò)程重復(fù)2~4次;所述干燥過(guò)程為使用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-芳基吡唑并[l，5-a]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在 于:所述步驟5.5)中的洗滌過(guò)程為使用乙酸乙酯和正己烷的混合液進(jìn)行洗滌。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK105949200SQ201610349565
【公開(kāi)日】2016年9月21日
【申請(qǐng)日】2016年5月24日
【發(fā)明人】石磊, 牛亞慧
【申請(qǐng)人】重慶醫(yī)藥高等專(zhuān)科學(xué)校