專利名稱：4-嘧啶酮類衍生物，它們的制備方法以及它們在治療中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的4-嘧啶酮類化合物，它們的衍生物、它們的制備方法以及它們在治療中的應(yīng)用。
本發(fā)明化合物具有下式(Ⅰ)，
其中R1代表直鏈或者支鏈的(C1-7)烷基，或直鏈或者支鏈的(C3-9)鏈烯基，或環(huán)(C3-7)烷基(C1-6)烷基，R2代表氫原子，或者鏈或者支鏈的(C1-7)烷基，或環(huán)(C3-7)烷基(C1-3)烷基，或在環(huán)上任意取代的芳基(C1-3)烷基，或在環(huán)上任意取代的芳氧基(C1-3)烷基，或在環(huán)上任意取代的芳基硫(C1-3)烷基，或在環(huán)上任意取代的芳基磺?；?C1-3)烷基，或在環(huán)上任意取代的雜環(huán)芳基(C1-3)烷基，R3為CO2H、1H-四唑-5-基、NHCOR11、NHSO2R11、CONHSO2R11或CONHOR12基團(tuán)，這里R11代表甲基、三氟甲基或任意取代的苯基，R12代表氫原子、甲基或任意取代的苯基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是以下所述的式(Ⅰ)化合物，其中R1代表直鏈或者支鏈的(C1-7)烷基，R2代表直鏈或者支鏈的(C1-7)烷基，或環(huán)(C3-7)烷基(C1-3)烷基，或在環(huán)上任意取代的芳基(C1-3)烷基，或在環(huán)上任意取代的雜環(huán)芳基(C1-3)烷基，R3為CO2H或1H-四唑-5-基。
在上述化合物中，優(yōu)選的化合物是下述式(Ⅰ)化合物，其中R1代表直鏈的丙基、丁基或戊基，R2代表在環(huán)上任意取代的芳甲基、芳乙基或者雜環(huán)芳基乙基R3為CO2H或1H-四唑-5-基。
最優(yōu)選的化合物是下述式(Ⅰ)化合物，其中R1代表直鏈的丁基，R2代表在環(huán)上任意取代的芐基或者苯乙基或者吡啶基乙基或者噻吩基乙基或者噻唑基乙基，R3為CO2H或1H-四唑-5-基。
選用的化合物是以下所述的式(Ⅰ)化合物，其中R1代表直鏈的丁基，R2代表苯甲基、4-羧基苯甲基、苯乙基、4-甲氧基苯乙基、4-氟苯乙基、3，4，5-三甲氧基苯乙基、3-氟-4-甲氧基苯乙基、3-吡啶基乙基、4-吡啶基乙基、5-(4-甲基噻唑)-基-乙基或3-噻吩基乙基，
R3為CO2H或1H-四唑-5-基。
式(Ⅰ)化合物可以下述互變異構(gòu)形式表示，互變異構(gòu)體也是本發(fā)明的內(nèi)容，
本發(fā)明化合物可以游離的形式，或以有機(jī)或者無機(jī)的藥學(xué)上適用的鹽的形式存在。
下述反應(yīng)式提供了制備本發(fā)明化合物的方法
第一步，使β-酮酯(通式Ⅱ)與通式(Ⅲ)的衍生物縮合，得到β-酮酯衍生物(通式Ⅳ)，在通式(Ⅱ)中，R1的定義同上，R4代表甲基或乙基，在通式(Ⅲ)衍生物中，L代表離去基團(tuán)，如氯、溴、碘、對(duì)甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基，R5代表羧基CO2R6，這里R6為甲基、乙基、1，1-二甲基乙基或者芐基，或?yàn)橄趸?，或?yàn)橛衫缛交谆〈?，1″-二甲基乙基取代基保護(hù)的1H-四唑-5-基，在通式(Ⅳ)中，R1、R4和R5的定義同上。
通式(Ⅲ)的衍生物在歐洲專利申請(253310、291969、323841、400835、400974、401030)中已有敘述。縮合反應(yīng)在溶劑如甲醇、乙醇、1，1-二甲基乙醇或二甲基甲酰胺中，于-20℃～-80℃之間，在堿(如氫化鈉、甲醇鈉或1，1-二甲基乙醇鉀)以及有選擇地在催化劑，如溴化或碘化鋰、鎂或鋅存在下進(jìn)行。
在第二步中，使β-酮酯(通式Ⅳ)與脒(通式Ⅴ)反應(yīng)，得到嘧啶酮(通式Ⅵ)，其中R1、R2和R5的定義同上。該反應(yīng)按下述條件進(jìn)行于40℃～120℃將以上2個(gè)化合物的混合物加熱，反應(yīng)有選擇地在溶劑如甲醇、乙醇、丁醇或甲苯中，以及有選擇地在堿如甲醇鈉、碳酸鉀、乙酸鈉、吡啶、三乙胺或4-二甲氨基吡啶中進(jìn)行。
在第三步中，根據(jù)基團(tuán)的性質(zhì)，使基團(tuán)R5脫去保護(hù)和/或?qū)⒒鶊F(tuán)R5轉(zhuǎn)變成基團(tuán)R3·如果R5為羧酸酯，那么通過酸性或堿性水解，使通式(Ⅵ)化合物轉(zhuǎn)變成通式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2的定義同上，并且R3為CO2H基團(tuán);在經(jīng)典的條件下，用各種試劑進(jìn)行活化，然后再與胺或磺酰胺反應(yīng)，可以使上述CO2H基團(tuán)進(jìn)一步轉(zhuǎn)變，得到通式(Ⅰ)化合物，其中R3為CONHS O2R11或CONHOR12，并且R1、R2、R11和R12的定義同上。
·如果R5為三苯基甲基-1H-四唑-5-基或1，1-二甲基乙基-1H-四唑-5-基，那么可以在酸性介質(zhì)中于經(jīng)典條件下脫去保護(hù)，得到通式(Ⅰ)化合物，其中R3為1H-四唑-5-基，R1和R2的定義同上。
·如果R5為硝基，那么可以通過還原將其轉(zhuǎn)變成氨基，得到通式(Ⅵ)化合物，再在經(jīng)典條件下將通式(Ⅵ)化合物進(jìn)行?；蚧酋；玫酵ㄊ?Ⅰ)化合物，其中R3為NHCOR11或NHSO2R11，并且R1、R2和R11的定義同上。
以下述實(shí)例詳細(xì)說明制備通式(Ⅰ)化合物的方法。經(jīng)分析確證它們的結(jié)構(gòu)。
實(shí)例14'-[(6-丁基-2-乙基-4-氧-1，4-二氧-嘧啶-5-基)甲基][1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸1.1 4'-[(2-甲氧基羰基)-3-氧庚基][1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯攪拌下，向用冰浴冷卻的16g 3-氧-庚酸甲酯的145ml甲醇溶液中加入5.57g甲醇鈉溶液(由2.36g鈉和60ml甲醇制得)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后用冰浴冷卻。逐滴加入40.12g 4'-(溴甲基)[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯的60ml甲醇溶液?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?4小時(shí)。在減壓下濃縮。殘余物溶于二氯甲烷中，依次用1N鹽酸水溶液和水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥，并于真空下蒸發(fā)，得到42.4g產(chǎn)物，直接用于下一步反應(yīng)。
1.2 4'-[(6-丁基-2-乙基-4-氧-1，4-二氫-嘧啶-5-基)甲基][1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯將0.48g丙脒和2.5g上述化合物的混合物于氬氣流下在90℃加熱7小時(shí)。粗品經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷與甲醇的混合液洗脫，得到1.1g產(chǎn)物，為糖漿狀物，可直接用于下一步。
1.3 4'-[(6-丁基-2-乙基-4-氧-1，4-二氫嘧啶-5-基)甲基][1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸將1.1g上述化合物和1.4g氫氧化鈉于30ml甲醇和3ml水混合液中的溶液回流2小時(shí)。減壓濃縮。水相用乙醚洗滌，過濾，用3N鹽酸水溶液酸化。過濾收集沉淀，并用甲醇重結(jié)晶，得到0.55g標(biāo)題化合物，為白色粉末狀物。熔點(diǎn)207℃。
實(shí)例24'-[(6-丁基-2-苯基甲基-4-氧-1，4-二氫-嘧啶-5-基)甲基][1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸按實(shí)例1所述方法，得0.56g苯乙脒和1.7g 4'-[(2-甲氧基羰基)-3-氧庚基[1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯的混合物在氬氣流下于95℃加熱4小時(shí)。產(chǎn)物經(jīng)氧化鋁柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合液洗脫，得到1.0g產(chǎn)物。將該產(chǎn)物溶于30ml甲醇和含有1.0g氫氧化鈉的3ml水的混合液中。將其回流3小時(shí)并減壓濃縮。殘余物溶于水中。水相用乙醚洗滌，過濾，用3N鹽酸水溶液酸化。過濾收集沉淀并用甲醇重結(jié)晶，得到0.60g標(biāo)題化合物，為白色粉末狀物。熔點(diǎn)219℃。
實(shí)例34'-[[6-丁基-2-(2-苯基乙基)-4-氧-1，4-二氫-嘧啶-5-基]甲基][1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸按實(shí)例1所述方法，將1.0g苯丙脒和2.4g 4'-[(2-甲氧基羰基)-3-氧庚基][1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯的混合物于95℃加熱6小時(shí)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合液洗脫，得到1.0g產(chǎn)物，為糖漿狀物。將該產(chǎn)物溶于30ml甲醇和含有1.1g氫氧化鈉的3ml水的混合液中。回流3小時(shí)并減壓濃縮。殘余物溶于水中。水相用乙醚洗滌，過濾，用3N鹽酸水溶液酸化。過濾收集沉淀，并用甲醇重結(jié)晶，得到0.60g標(biāo)題化合物，為白色粉末狀物。熔點(diǎn)194℃。
實(shí)例46-丁基-2-(2-苯基乙基)-5-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1.1'-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-嘧啶-4(1H)-酮4.1 3-氧-2-[[2'-(1-三苯基甲基-1H-四唑-5-基)[1，1'-聯(lián)苯]-4-基]甲基]庚酸甲酯在氬氣流下，向用冰浴冷卻的0.97g 1，1-二甲基乙醇鉀的15ml二甲基甲酰胺溶液中加入1.3g 3-氧-庚酸甲酯的13ml二甲基甲酰胺溶液，接著加入1.67g溴化鋰和5g 5-[4'-(溴甲基)[1，1'-聯(lián)苯]-2-基]-1-三苯基甲基-1H-四唑的25ml二甲基甲酰胺溶液。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌5小時(shí)，然后用300ml乙醚稀釋?；旌衔镉?00ml水洗滌2次，然后用100ml飽和氯化銨水溶液洗滌2次。經(jīng)硫酸鎂干燥，并于真空蒸發(fā)，得到4.6g產(chǎn)物，為黃色油狀物，用于下一步。
4.2 6-丁基-2-(2-苯基乙基)-5-[[2'-(1-三苯基甲基-1H-四唑-5-基)[1，1'-聯(lián)苯]-4-基]甲基]嘧啶-4(1H)-酮將0.7g苯丙脒和3g上述化合物的混合物在氬氣流下于90℃加熱2小時(shí)。殘余物溶于120ml二氯甲烷中，并且該混合物用50ml 1M碳酸鉀水溶液洗滌2次，然后用50ml 0.1N鹽酸水溶液洗滌2次。經(jīng)硫酸鎂干燥和蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合液洗脫，得到0.85g產(chǎn)物，為類白色泡沫狀物。
4.3 6-丁基-2-(2-苯基乙基)-5-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1'-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-嘧啶-4(1H)-酮將0.6g上述化合物溶于5ml甲醇和3ml乙醚的混合液中。加入2.7ml 1.57M鹽酸的乙醚溶液?；旌衔镉谑覝叵路胖?小時(shí)，然后蒸發(fā)。殘余物溶于70ml氫氧化鈉水溶液中。用30ml乙醚洗滌3次，并用鹽酸酸化。過濾收集沉淀，并用甲醇重結(jié)晶，得到0.22g標(biāo)題化合物，為白色粉末狀物。熔點(diǎn)226-228℃。
實(shí)例54'[(2，6-二丁基-4-氧-1，4-二氫-嘧啶-5-基)甲基][1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸按實(shí)例1所述方法，將1.1g戊脒和2.5g 4'-[(2-甲氧基羰基)-3-氧庚基][1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯的混合物在氬氣流下于90℃加熱10小時(shí)。粗品經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合液洗脫，得到1.2g產(chǎn)物。將1g產(chǎn)物溶于含有1.2g氫氧化鈉的30ml甲醇和1ml水的混合液中?；旌衔锘亓?小時(shí)，并在減壓下濃縮。殘余物溶于水中。水相用乙醚洗滌，過濾，用3N鹽酸水溶液酸化。過濾收集點(diǎn)119℃。
實(shí)例64'[[6-丁基-2-(3，3'-二甲基)丁基-4-氧-1，4-二氫-嘧啶-5-基]甲基][1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸按實(shí)例1所述方法，將1.3g 4，4-二甲基戊脒和2g 4'-[(2-甲氧基羰基)-3-氧庚基][1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯的混合物在氬氣流下于100℃加熱8小時(shí)。粗品經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合液洗脫，得到1.48g產(chǎn)物。
將上述產(chǎn)物溶于含有1.67g氫氧化鈉的60ml甲醇和6ml水的混合液中?；旌衔锘亓?小時(shí)，并在減壓下濃縮。殘余物溶于25ml水中。水相用25ml乙醚洗滌，過濾，用2N鹽酸水溶液酸化。過濾收集沉淀，用水洗滌，用甲醇重結(jié)晶，得到0.6g標(biāo)題化合物，為白色粉末狀物。熔點(diǎn)222℃。
實(shí)例74'-[[6-丁基-2-[2-(噻吩-3-基)乙基]-4-氧-1，4-二氫-嘧啶-5-基]甲基][1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸按實(shí)例1所述方法，將1.2g 3-噻吩丙脒和2.2g 4'-[(2-甲氧基羰基)-3-氧庚基][1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯的混合物在氬氣流下于110℃加熱3.5小時(shí)。粗品經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合液洗脫，得到0.87g產(chǎn)物。
將上述產(chǎn)物溶于20ml甲醇和2ml 10N氫氧化鈉水溶液的混合液中?；旌衔锘亓?小時(shí)，并在減壓下濃縮。殘余物溶于120ml水中。水相用乙醚洗滌3次，每次40ml，過濾，用6N鹽酸水溶液酸化。過濾收集沉淀，用水洗滌，并用甲醇重結(jié)晶，得到0.41g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)184-185℃。
實(shí)例84'-[[6-丁基-2-(苯磺酰)甲基-4-氧-1，4-二氫-嘧啶-5-基]甲基][1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸按實(shí)例1所述方法，得2.6g 2-苯磺?；译吆?g 4'-[(2-甲氧基羰基)-3-氧庚基][1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯的混合物在氬氣流下于80℃加熱6小時(shí)。粗品經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合液洗脫，得到0.5g產(chǎn)物。
將上述產(chǎn)物溶于15ml甲醇和含有0.5g氫氧化鈉的1.5ml水的混合液中。混合物回流3.5小時(shí)，并在減壓下濃縮。殘余物溶于150ml水中。水相用乙醚洗滌3次，每次80ml，過濾，用3N鹽酸水溶液酸化。過濾收集沉淀，用水洗滌，并用乙醇重結(jié)晶，得到0.19g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)210-212℃。
實(shí)例94'[[6-丁基-2-(2-氯苯氧基)甲基-4-氧-1，4-二氫-嘧啶-5-基]甲基][1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸按實(shí)例1所述方法，將1.2g 2-(2-氯苯氧基)乙脒和2g 4'-[(2-甲氧基羰基)-3-氧庚基][1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯在氬氣流下于80℃加熱4小時(shí)。在反應(yīng)開始1小時(shí)和2.5小時(shí)之后，2次加入0.5g2-(2-氯苯氧基)乙脒。粗品經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合液洗脫，得到0.8g產(chǎn)物。
將上述產(chǎn)物溶于20ml甲醇和含有0.8g氫氧化鈉的2ml水的混合液中?；旌衔锘亓?.5小時(shí)，并在減壓下濃縮。殘余物溶于150ml水中。水相用乙醚洗滌3次，每次80ml，過濾，用3N鹽酸水溶液酸化。過濾收集沉淀，用水洗滌，用乙醇重結(jié)晶，得到0.29g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)159-164℃。
實(shí)例104'[[6-丁基-2-[2-(4-羧基苯基)乙基]-4-氧-1，4-二氫-嘧啶-5-基]甲基][1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸按實(shí)例1所述方法，將1.4g 4-甲氧基羰基苯丙脒和2g 4'-[(2-甲氧基羰基)-3-氧庚基][1，1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸甲酯在氬氣流下于90℃加熱3小時(shí)。粗品經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合液洗脫，得到1.3g產(chǎn)物。
將1.1g上述產(chǎn)物溶于25ml甲醇和2ml 10N氫氧化鈉水溶液的混合液中?；旌衔锘亓?小時(shí)，并在減壓下濃縮。殘余物溶于水中。水相依次用乙醚和乙酸乙酯洗滌。用鹽酸水溶液酸化。油狀物用二氯甲烷萃取，并濃縮萃取液。殘余物用含有幾滴二異丙基醚的甲醇重結(jié)晶，得到0.37g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)227℃。
實(shí)例116-丁基-2-[2-(3，4-亞甲二氧基苯基)乙基]-5-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1'-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-嘧啶-4(1H)-酮按實(shí)例4.2所述方法，將1.4g 3，4-亞甲二氧基苯丙脒和2.6g 3-氧-2-[[2'-(1-三苯基甲基-1H-四唑-5-基)[1，1'-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]庚酸甲酯在3ml甲苯中的混合物回流4小時(shí)。在真空下蒸發(fā)，粗品經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合液洗脫，得到1g產(chǎn)物。
將上述產(chǎn)物溶于15ml甲醇和含有1ml乙酸的5ml四氫呋喃的混合液中。溶液回流5小時(shí)，并在真空下蒸發(fā)。殘余物與乙醚一起研磨。過濾收集沉淀，并用乙醚洗滌3次，每次30ml，得到0.45g標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)230-232℃。
實(shí)例126-丁基-2-[2-(萘-2-基)乙基]-5-[[2'-(1H-四唑-5-基)[1，1'-聯(lián)苯]-4-基]甲基]嘧啶-4(1H)-酮按實(shí)例4.2所述方法，將1.75g 3-(萘-2-基)丙脒和3.3g 3-氧-2-[[2'-(1-[1，1-二甲基乙基]-1H-四唑-5-基)[1，1'-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-庚酸甲酯于100℃加熱3.5小時(shí)。粗品經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合液洗脫，得到2.9g產(chǎn)物，為淡黃色糊狀物。
將1.5g上述產(chǎn)物溶于30%氫溴酸的乙酸溶液中。于90℃加熱5小時(shí)，并在真空下蒸發(fā)。殘余物溶于二氯甲烷中。有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，得到1.1g粗產(chǎn)物，為粉狀物。粗品經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合液洗脫，得到0.63g標(biāo)題產(chǎn)物，為白色粉末狀物。熔點(diǎn)163-166℃。
下表詳細(xì)列出了本發(fā)明一些化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。
藥理學(xué)研究證明，本發(fā)明化合物具有對(duì)抗血管緊張素Ⅱ的作用。-血管緊張素Ⅱ與兔腎上腺皮質(zhì)的結(jié)合試驗(yàn)。
本試驗(yàn)用體重為2～3kg的雄性Fauves de Bourgogne兔。用頸脫位法處死兔，剪下腎上腺，并迅速在4℃條件下將其剖開，切下皮質(zhì)。將皮質(zhì)組織置于10ml冰冷的10mM三(羥甲基)氨基甲烷緩沖液(內(nèi)含0.33M蔗糖，1mM乙二胺四乙酸)中，用鹽酸校正pH至7.4，用電動(dòng)Potter氏勻漿器，以1200rpm速度將其制成勻漿。用Tris-蔗糖緩沖液將組織勻漿體積調(diào)至25ml，然后以1075g速度離心15分鐘。取出上清液保存，沉渣則按上述方法重新懸于10ml Tris-蔗糖緩沖液中，再制成勻漿，按以上所述進(jìn)行離心。合并2次勻漿的上清液，以47800g速度離心30分鐘。所得沉淀重新懸于150倍體積(即，100mg組織重新懸于15ml緩沖液)的含50mM Tris-Hcl，150mM Nacl，5mM乙二胺四乙酸，1.25μg/ml桿菌肽，100μM苯基甲基磺酰氟和0.2%牛血清白蛋白(pH＝7.4，25℃)的溫育緩沖液中。
在2nM[3H]-血管緊張素Ⅱ(New England Nuclear公司，比活61Ci/mmol)存在下，在終體積為0.5ml溫育緩沖液中，將腎上腺皮質(zhì)微粒體(100μl混懸液)在25℃溫育30分鐘。溫育后，采用微孔濾膜過濾法，將微粒體富集于孔徑為0.45μM的預(yù)先用牛血清白蛋白處理的Millipore HAWPTM硝酸纖維素濾膜上，用冰冷卻的Tris-Hcl緩沖液洗滌3次，每次5ml。用液體閃爍分光計(jì)計(jì)數(shù)被濾膜截留的膜結(jié)合放射性。特異的[3H]-血管緊張素Ⅱ結(jié)合力定義為在1μM未標(biāo)記血管緊管緊張素Ⅱ存在下，通過溫育能夠抑制的濾膜截留的放射性量。它表示濾膜截留的放射性總量的90-95%。
在不同濃度試驗(yàn)化合物存在下，測定特異的[3H]-血管緊張素Ⅱ結(jié)合力，然后用圖解法求出抑制50%特異的[3H]-血管緊張素Ⅱ結(jié)合所需要的試驗(yàn)化合物濃度，即IC50。
本發(fā)明化合物的IC50為5nM和10μM之間。
對(duì)大鼠血管緊張素Ⅱ加壓反應(yīng)的抑制雄性Sprague-Dawley大鼠(體重250～280g，Charles River France)用戊巴比妥鈉(55mg/kg，i.P.)麻醉，并維持人工呼吸(HarvardTM呼吸機(jī)，速率為每分鐘70ml，每100g體重1ml空氣體積)。用一金屬棒穿過大鼠右眼眼框，將腦脊髓刺毀。切開右側(cè)和左側(cè)迷走神經(jīng)(雙側(cè)迷走神經(jīng)切開術(shù));結(jié)扎右頸動(dòng)脈，而左頸動(dòng)脈插入導(dǎo)管，以便用壓力計(jì)(StathamTMP23 Db型)測量血壓。股靜脈插入導(dǎo)管，以便靜脈注入藥物。在靜脈注射0.5μg/kg血管緊張素Ⅱ后測量血壓。在注射血管緊張素Ⅱ之前5分鐘(靜注給藥研究)或60分鐘(口服給藥研究)，將本發(fā)明化合物或生理鹽水給予大鼠。本發(fā)明化合物的給藥劑量范圍是0.01-100mg/kg。
血管緊張素Ⅱ加壓反應(yīng)對(duì)照的抑制百分率用于評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)血管緊張素Ⅱ的對(duì)抗作用。
本發(fā)明化合物或它們的合適的鹽可用于治療不同類型的高血也可以將本發(fā)明化合物或它們的適用鹽與其他具有心血管作用的物質(zhì)(如利尿劑、α-阻滯劑、β-阻滯劑、鈣拮抗劑或血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)變酶抑制劑)一起應(yīng)用。
本發(fā)明化合物或它們的適用鹽可以制成下列適用于口服、非經(jīng)胃腸道給藥、肌肉或直腸給藥的任一藥用形式，如片劑、膠囊劑、硬明膠膠囊劑、無菌溶液劑或混懸劑、栓劑等。
為了治療青光眼，可以將本發(fā)明化合物或它們的適用鹽制成片劑、硬明膠膠囊劑、可注射的溶液劑或局部應(yīng)用的眼制劑。
可以給患者服用的本發(fā)明組合物其劑量范圍是每名患者每天1-1000mg，可以一次服用，或者分多次服用。
權(quán)利要求
1.具有通式(Ⅰ)、(Ⅰ′)和(Ⅰ″)3個(gè)互變異構(gòu)形式的化合物及其有機(jī)或無機(jī)的藥學(xué)上適用的鹽，
其中R1代表直鏈或者支鏈的(C1～7)烷基，或直鏈或者支鏈的(C3～9)鏈烯基，或環(huán)(C3～7)烷基(C1～6)烷基，R2代表氫原子，或直鏈或者支鏈的(C1～7)烷基，或環(huán)(C3～7)烷基(C1～3)烷基，或在環(huán)上任意取代的芳基(C1～3)烷基，或在環(huán)上任意取代的芳氧基(C1～3)烷基，或在環(huán)上任意取代的芳基磺基(C1～3)烷基，或在環(huán)上任意取代的芳基磺?；?C1～3)烷基，或在環(huán)上任意取代的雜環(huán)芳基(C1～3)烷基，R3為CO2H、1H-四唑-5-基、NHCOR11、NHSO2R11、CONHSO2R11、或CONHOR12，這里R11代表甲基、三氟甲基或任意取代的苯基，R12代表氫原子、甲基或任意取代的苯基。
2.權(quán)利要求1定義的化合物，其特征在于，R1代表直鏈或支鏈的(C1～7)烷基，R2代表直鏈或者支鏈的(C1～7)烷基，或環(huán)(C3～7)烷基(C1～3)烷基，或在環(huán)上任意取代的芳基(C1～3)烷基，或在環(huán)上任意取代的雜環(huán)芳基(C1～3)烷基，R3為CO2H或1H-四唑-5-基。
3.權(quán)利要求2定義的化合物，其特征在于，R1代表直鏈丙基、丁基或戊基，R2代表在環(huán)上任意取代的芳基甲基、芳基乙基或雜環(huán)芳基乙基，R3為CO2H或1H-四唑-5-基。
4.權(quán)利要求3定義的化合物，其特征在于，R1代表直鏈丁基，R2代表在環(huán)上任意取代的芐基、苯基乙基、吡啶基乙基、噻吩基乙基或噻唑基乙基，R3為CO2H或1H-四唑-5-基。
5.權(quán)利要求4定義的化合物，其特征在于，R1代表直鏈丁基，R2代表苯基甲基、4-羧基苯基甲基、苯基乙基、4-甲氧基苯基乙基、4-氟苯基乙基、3，4，5-三甲氧基苯基乙基、3-氟-4-甲氧基苯基乙基、3-吡啶基乙基、4-吡啶基乙基、5-(4-甲基噻唑)基-乙基或3-噻吩基乙基，R3為CO2H或1H-四唑-5-基。
6.制備權(quán)利要求1定義的化合物的方法，其特征在于使β-酮酯(式Ⅱ)與式(Ⅲ)衍生物反應(yīng)，得到式(Ⅳ)化合物，
式(Ⅱ)中R1的定義同權(quán)利要求1，R4代表甲基或乙基，
式(Ⅵ)中R1、R2和R5的定義同權(quán)利要求1和以上所述，式(Ⅲ)中L代表離去基團(tuán)，R5或者代表羧基CO2R6(這里R6為甲基、乙基、1，1-二甲基乙基或芐基)或者代表硝基，或者為受保護(hù)的1H-四唑-5-基，
式(Ⅳ)中R1、R4和R5的定義同權(quán)利要求1和以上所述，并使式(Ⅳ)化合物與脒(式Ⅴ)反應(yīng)，得到式(Ⅵ)化合物，
式(Ⅴ)中R2的定義同權(quán)利要求1，
式(Ⅵ)中R1、R2和R5的定義同權(quán)利要求1和以上所述，然后根據(jù)基團(tuán)的性質(zhì)，將基團(tuán)R5轉(zhuǎn)變和/或脫去保護(hù)，在轉(zhuǎn)變之后得到式(Ⅰ)化合物。
7.權(quán)利要求6限定的方法，其特征在于，使式(Ⅵ)化合物(其中R5為三苯基甲基-1H-四唑-5-基或1，1-二甲基乙基-1H-四唑-5-基)在酸性介質(zhì)中脫去保護(hù)基，得到通式(Ⅰ)化合物，其中R3為1H-四唑-5-基，R1和R2的定義同上。
8.權(quán)利要求6限定的方法，其特征在于，使其中R5為羧酸酯，并且R1和R2的定義同權(quán)利要求1的式(Ⅵ)化合物，通過酸性或堿性水解轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?Ⅰ)化合物，其中R1和R2的定義同上，R3為CO2H。
9.一種藥物，其特征在于它包括權(quán)利要求1～5中任何一項(xiàng)所限定的化合物。
10.藥用組合物，其特征在于，它含有權(quán)利要求1～5中任何一項(xiàng)所限定的化合物和任何適用的賦形劑。
全文摘要
以下式(I)、(I′)(I″)表示的互變異構(gòu)形式的化合物，
文檔編號(hào)C07D239/36GK1064269SQ9210111
公開日1992年9月9日 申請日期1992年2月19日 優(yōu)先權(quán)日1991年2月20日
發(fā)明者C·奧爾內(nèi)特, M·多馬, M·阿萊特魯, J·-C·穆勒 申請人:合成實(shí)驗(yàn)室公司