專利名稱：制備羧酸衍生物的方法及含季銨鹽的縮合劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備羧酸衍生物，特別是酰胺化合物或酯化合物的方法。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含季銨鹽的縮合劑，特別是涉及優(yōu)選用于制備酰胺化合物或酯化合物的縮合劑。
就制備酰胺化合物的方法而言，人們通常提出通過酯化合物與胺化合物的交換反應(yīng)來進(jìn)行，以及由羧酸化合物和胺化合物直接制備酰胺化合物。就制備酯化合物的方法而言，人們通常提出由羧酸化合物和醇化合物在存在酸的條件下直接制備酯化合物的方法，以及通過將羧酸與酰氯試劑(如硫酰氯)反應(yīng)形成羧酸的酰氯，再將其與醇化合物反應(yīng)，從而制備酯化合物。
然而，制備酰胺化合物的方法是在加熱條件下進(jìn)行，不能用于熱不穩(wěn)定的化合物，或不能用于同一分子中含有氨基和烷氧基羰基的化合物。另外，制備酯化合物的方法是在酸性條件下進(jìn)行，不能用于對酸不穩(wěn)定的化合物。
為了解決這一問題，人們提出了在溫和條件下使用制備酰胺化合物的縮合劑的各種方法。在工業(yè)上最廣泛使用的一種方法是使用由二環(huán)己基碳化二亞胺和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽所代表的碳化二亞胺縮合劑法。
然而，許多碳化二亞胺縮合劑是可能導(dǎo)致皮疹等問題的化合物，從工作環(huán)境的立場上來看，需要加倍小心。另外，當(dāng)將它們用于質(zhì)子有機(jī)溶劑中的縮合反應(yīng)時(shí)，不能得到所期望的收率。
盡管碳化二亞胺縮合劑對皮膚可產(chǎn)生皮疹且在處理時(shí)需要特別小心，但是由Z.J.Kaminski et al.(《有機(jī)化學(xué)雜志》，Vol.63,pp.4248-4255,1998)提出的作為合成酰胺化合物的縮合劑4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物不會出現(xiàn)上述問題，這正引起著人們的極大關(guān)注。
另外，作為在溫和條件下制備酯化合物的方法，Mukoyama et al.提出了使用包含吡啶鎓氧化物的縮合劑的方法[《日本化學(xué)會公報(bào)》，Vol.50,pp.1863-1866,1977]。
然而，根據(jù)Kaminski et al.在上述文獻(xiàn)中提出的使用縮合劑制備酰胺化合物的方法，羧酸化合物與縮合劑以等摩爾量一起反應(yīng)，生成作為中間體的活性衍生物，然后該活性衍生物與胺化合物反應(yīng)，得到酰胺化合物。由此，產(chǎn)率在17至73％之間很大地波動，這是令人不滿意的。
此外，用作制備酯化合物的吡啶鎓氧化物必須要使用甲基碘制備，已有報(bào)道在制備吡啶鎓氧化物時(shí)，甲基碘可以致癌，所以在涉及工作環(huán)境時(shí)需要特別小心。
由此可見，利用常規(guī)的縮合劑制備羧酸衍生物在反應(yīng)收率、縮合劑處理或制備過程中的安全性方面從未得到過滿意的結(jié)果。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種能夠以高收率得到羧酸衍生物的縮合劑。
本發(fā)明提供一種制備羧酸衍生物的方法，該方法包括將下列通式(Ⅰ)表示的季銨鹽、羧酸化合物及含有親核官能團(tuán)的化合物混合，使得羧酸與下述含有親核官能團(tuán)的化合物進(jìn)行縮合， 其中E為含有一個(gè)或兩個(gè)叔氨基的一價(jià)或二價(jià)有機(jī)基團(tuán)；當(dāng)E含一個(gè)叔氨基時(shí)，n為1，當(dāng)E含兩個(gè)叔氨基時(shí)，n為2；
R1和R2彼此獨(dú)立，各自為含1至4個(gè)碳原子的烷基或含6至8個(gè)碳原子的芳基；a為1或2，且當(dāng)n為1時(shí)，a為1；以及Z-(n/a)是化合價(jià)為(n/a)的抗衡陰離子。
上述通式(Ⅰ)中，當(dāng)E有一個(gè)叔氨基團(tuán)時(shí)，可以具體表示為 其中R4可以相同或不同，為一價(jià)有機(jī)基團(tuán)，其中至少一個(gè)與季氮原子相連的原子為碳原子，且兩個(gè)或兩個(gè)以上的R4一起可連接成二價(jià)或三價(jià)有機(jī)基團(tuán)，當(dāng)E有二個(gè)叔氨基時(shí)，可以表示為 其中R4可以相同或不同，為一價(jià)有機(jī)基團(tuán)，其中至少一個(gè)與季氮原子相連的原子為碳原子，R5為二價(jià)有機(jī)基團(tuán)，其中至少一個(gè)與季氮原子相連的原子為碳原子，且全部或部分R4和R5一起連接形成2至6價(jià)有機(jī)基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明的制備方法，縮合反應(yīng)可在水中、在質(zhì)子有機(jī)溶劑中或在含水有機(jī)溶劑中進(jìn)行，特別可反復(fù)再使用含水有機(jī)溶劑進(jìn)行縮合反應(yīng)。
含有親核官能團(tuán)的化合物為胺化合物，羧酸衍生物為酰胺化合物。例如，(1)作為酰胺化合物的頭孢化合物系利用2-氨基噻唑基乙酸衍生物作為羧酸化合物，且利用7-氨基頭孢子菌素酸衍生物作為胺化合物而制得。另外，(2)作為酰胺化合物的肽化合物系利用氨基被保護(hù)的氨基酸衍生物作為羧酸化合物，且利用羧酸被保護(hù)的氨基酸衍生物作為胺化合物而制得。
含有親核官能團(tuán)的化合物為醇化合物，羧酸衍生物為酯化合物。在這種情況下，使用氨基被保護(hù)的氨基酸化合物作為羧酸化合物。
由上述通式(Ⅰ)表示的季銨鹽為選自下列式(Ⅰ′)和(Ⅱ)表示的季銨鹽中至少一種季銨鹽 其中R1和R2彼此獨(dú)立，各自為含1至4個(gè)碳原子的烷基或含6至8個(gè)碳原子的芳基；E′為含有一個(gè)叔氨基的一價(jià)有機(jī)基團(tuán)；以及X-為氯陰離子、高氯酸根陰離子或四氟化硼陰離子，和 其中R1和R2彼此獨(dú)立，各自為含1至4個(gè)碳原子的烷基或含6至8個(gè)碳原子的芳基；以及X-為氯陰離子、高氯酸根陰離子或四氟化硼陰離子。
在這種情況下，由上述通式(Ⅰ)表示的季銨鹽希望為下列通式(Ⅲ)表示的季銨鹽， 其中R1和R2彼此獨(dú)立，各自為含1至4個(gè)碳原子的烷基或含6至8個(gè)碳原子的芳基；以及由-R3-表示的基團(tuán)為下列基團(tuán)之一， 和X-為氯陰離子、高氯酸根陰離子或四氟化硼陰離子。
本發(fā)明進(jìn)一步提供由上述通式(Ⅲ)表示的新季銨鹽。
另外，本發(fā)明提供含有上述通式(Ⅰ)表示的季銨鹽的縮合劑；特別是，本發(fā)明提供含有至少一種選自上述通式(Ⅰ′)和(Ⅱ)表示的季銨鹽的縮合劑；尤其是，本發(fā)明提供含有上述通式(Ⅲ)表示的季銨鹽的縮合劑。
本發(fā)明提供了將上述通式(Ⅰ)表示的季銨鹽用作縮合劑的用途。本發(fā)明的制備方法不同于上述Kaminski et al.的方法，本發(fā)明的方法在下述狀態(tài)下進(jìn)行，即縮合劑、羧酸化合物和胺化合物一起存在，反應(yīng)收率高達(dá)大約80％。
上述Kaminski et al.的方法使用的4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鹽是由上述通式(Ⅰ′)表示的化合物中的一種，其中R1和R2為甲基，而E′+為4-甲基嗎啉鎓陽離子。在用于本發(fā)明制備方法的縮合劑中，除了上述的縮合劑之外其余均是此次首次發(fā)現(xiàn)可用作縮合劑。
根據(jù)本發(fā)明，上述縮合劑中，其中抗衡陰離子為四氟化硼的那些縮合劑不存在爆炸問題，它們可順利地分散在任何含水有機(jī)溶劑中。
進(jìn)一步地，其中抗衡陰離子為氯離子的縮合劑可容易地得到，有可便宜制得產(chǎn)物的優(yōu)點(diǎn)。完成發(fā)明的最佳方式<包含季銨鹽的縮合劑>
本發(fā)明的方法使用包含上述通式(Ⅰ)表示的季銨鹽的縮合劑。
正如通式(Ⅰ)所示，本發(fā)明縮合劑的特征在于該分子有一個(gè)或兩個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)，其中三嗪環(huán)與季氮原子鍵連。另一特征在于三嗪環(huán)為第四和第六位上由烷氧基或芳氧基取代的1,3,5-三嗪環(huán)，其第二位與季氮原子鍵連。
除了與三嗪環(huán)鍵連之外，季氮原子有三個(gè)與其鍵連的其它碳原子(當(dāng)通過雙鍵與碳原子鍵連時(shí)，則有兩個(gè)其它碳原子與其鍵連)。這些碳原子可以包括在三個(gè)獨(dú)立的有機(jī)基團(tuán)中，或者可以包括在一個(gè)或兩個(gè)有機(jī)基團(tuán)中。由于叔胺是由氮原子和三個(gè)其它碳原子形成的，所以本發(fā)明的縮合劑可以由叔胺和4,6-烷氧基或芳氧基-1,,3,5-三嗪-2-基表達(dá)。
上述通式(Ⅰ)的優(yōu)選例包括含至少一種季銨鹽的縮合劑所述季銨鹽選自上述通式(Ⅰ′)和(Ⅱ)表示的季銨鹽。
通式(Ⅰ′)表示的季銨鹽中，通式(Ⅲ)表示的季銨鹽是本發(fā)明人第一次制得的化合物，可優(yōu)選于本發(fā)明制備方法中用作縮合劑。
在上述通式(Ⅰ)、(Ⅰ′)、(Ⅱ)和(Ⅲ)中，R1和R2彼此獨(dú)立地為含1至4個(gè)碳原子的烷基或含6至8個(gè)碳原子的芳基。作為含1至4個(gè)碳原子的烷基，其實(shí)例可為甲基、乙基、正丙基、異丙基和正丁基。作為含6至8個(gè)碳原子的芳基，其實(shí)例可為苯基、甲苯基和二甲苯基。它們中間，從容易合成的角度來看，優(yōu)選為甲基和乙基的烷基及為苯基的芳基。
此外，式中的E為含一個(gè)或兩個(gè)叔氨基的一價(jià)或二價(jià)有機(jī)基團(tuán)；從上文所述的叔胺是由氮原子和三個(gè)其它碳原子形成的觀點(diǎn)來說，E可以是叔胺或叔二胺。
作為叔胺或叔二胺，任何可得到的作為工業(yè)原料和試劑的叔胺或叔二胺均可在沒有任何限制的條件下使用。叔胺或叔二胺的具體實(shí)例包括脂族叔胺或叔二胺，如N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-乙基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基二氫吲哚、N-甲基異二氫吲哚、三乙胺、三丁胺、二甲基異丙胺、二甲基環(huán)己胺、N,N,N′,N′-四甲基乙二胺、N,N,N′,N′-四甲基丙二胺、N,N,N′,N′-四甲基丁二胺、1,4-二甲基哌啶和1,4-二甲基哌啶；以及芳族叔胺或叔二胺，如吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二甲基苯甲胺、N,N-二乙基苯甲胺、N-甲基吲哚、N-甲基異吲哚、N-甲基吡咯、indolidine和N-甲基咔唑。它們中間，從容易合成的角度來說，優(yōu)選使用脂族叔胺或叔二胺，如N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-乙基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、三乙胺、三丁胺、二甲基異丙胺、二甲基環(huán)己胺和1,4-二甲基哌啶；以及芳族叔胺，如吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二甲基苯甲胺和N,N-二乙基苯甲胺。
在上述通式(Ⅰ)中，Z-(n/a)是化合價(jià)為(n/a)的抗衡陰離子，也就是說，化合價(jià)為一或二，如氯陰離子、高氯酸根陰離子、四氟化硼陰離子、硫酸根陰離子或碳酸根陰離子。在上述通式(Ⅰ)中，當(dāng)n為2時(shí)，a為2，則抗衡陰離子的化合價(jià)為1。在這種情況下，兩個(gè)抗衡陰離子可以是不同種類。
上述通式(Ⅰ)表示的本發(fā)明季銨鹽中，從容易合成的角度來說，優(yōu)選使用下述季銨鹽，即其中任何一個(gè)分子的R1和R2為甲基、乙基、正丁基或異丙基，E為甲基嗎啉、乙基嗎啉、甲基哌啶、乙基哌啶、甲基吡咯烷、乙基吡咯烷、二甲基環(huán)己胺、吡啶、二甲基苯胺、二甲基苯甲胺或1,4-二甲基哌啶，Z-(n/a)(下文常簡單地Z表示)為氯陰離子、高氯酸根陰離子或四氟化硼陰離子。
用作本發(fā)明縮合劑的季銨鹽的具體實(shí)例包括4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓高氯酸鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓四氟硼酸鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物、4-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物、4-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓高氯酸鹽、4-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓四氟硼酸鹽、4-(4,6-二正丙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物、4-(4,6-二正丙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓高氯酸鹽、4-(4,6-二正丙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓四氟硼酸鹽、4-(4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物、4-(4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓高氯酸鹽、4-(4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓四氟硼酸鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基嗎啉鎓氯化物、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基嗎啉鎓高氯酸鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基嗎啉鎓四氟硼酸鹽、4-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基嗎啉鎓氯化物、4-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基嗎啉鎓高氯酸鹽、4-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基嗎啉鎓四氟硼酸鹽、4-(4,6-二正丙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基嗎啉鎓氯化物、4-(4,6-二正丙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基嗎啉鎓高氯酸鹽、4-(4,6-二正丙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基嗎啉鎓四氟硼酸鹽、4-(4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基嗎啉鎓氯化物、4-(4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基嗎啉鎓高氯酸鹽、4-(4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基嗎啉鎓四氟硼酸鹽、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶鎓氯化物、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶鎓高氯酸鹽、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶鎓四氟硼酸鹽、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基哌啶鎓氯化物、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基哌啶鎓高氯酸鹽、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基哌啶鎓四氟硼酸鹽、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吡咯烷鎓氯化物、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吡咯烷鎓高氯酸鹽、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吡咯烷鎓四氟硼酸鹽、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基吡咯烷鎓氯化物、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基吡咯烷鎓高氯酸鹽、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基吡咯烷鎓四氟硼酸鹽、(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)三乙基高氯酸銨、(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)三乙基四氟硼酸銨、(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)二甲基環(huán)己基高氯酸銨、(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)二甲基環(huán)己基四氟硼酸銨、(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶鎓高氯酸鹽、(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶鎓四氟硼酸鹽、(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶鎓高氯酸鹽、(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶鎓四氟硼酸鹽、(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)二甲基苯基高氯酸銨、(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)二甲基苯基四氟硼酸銨、(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)二甲基苯基高氯酸銨、(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)二甲基苯基四氟硼酸銨、(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)二甲基芐基高氯酸銨、(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)二甲基芐基四氟硼酸銨、(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)二甲基芐基高氯酸銨、(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)二甲基芐基四氟硼酸銨、1,4-二(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌啶鎓二氯化物、1,4-二(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌啶鎓二高氯酸鹽、1,4-二(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌啶鎓二四氟硼酸鹽、1,4-二(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌啶鎓二氯化物、1,4-二(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌啶鎓二高氯酸鹽、1,4-二(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌啶鎓二四氟硼酸鹽、1,4-二(4,6-二正丙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌啶鎓二氯化物、1,4-二(4,6-二正丙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌啶鎓二高氯酸鹽、1,4-二(4,6-二正丙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌啶鎓二四氟硼酸鹽、1,4-二(4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌啶鎓二氯化物和1,4-二(4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌啶鎓二高氯酸鹽。
優(yōu)選用于進(jìn)行縮合反應(yīng)的季銨鹽的實(shí)例包括4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓高氯酸鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓四氟硼酸鹽、4-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物、4-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓高氯酸鹽、4-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓四氟硼酸鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基嗎啉鎓氯化物、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基嗎啉鎓高氯酸鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基嗎啉鎓四氟硼酸鹽、4-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基嗎啉鎓氯化物、4-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基嗎啉鎓高氯酸鹽、4-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基嗎啉鎓四氟硼酸鹽、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶鎓氯化物、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶鎓高氯酸鹽、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基哌啶鎓四氟硼酸鹽、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基哌啶鎓氯化物、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基哌啶鎓高氯酸鹽、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基哌啶鎓四氟硼酸鹽、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吡咯烷鎓氯化物、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吡咯烷鎓高氯酸鹽、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吡咯烷鎓四氟硼酸鹽、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基吡咯烷鎓氯化物、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基吡咯烷鎓高氯酸鹽、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-乙基吡咯烷鎓四氟硼酸鹽、(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶鎓高氯酸鹽、(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶鎓四氟硼酸鹽、(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶鎓高氯酸鹽、1,4-二(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌啶鎓二氯化物、1,4-二-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌啶鎓二高氯酸鹽、1,4-二(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌啶鎓二四氟硼酸鹽、1,4-二(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌啶鎓二氯化物、1,4-二(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌啶鎓二高氯酸鹽和1,4-二(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌啶鎓二四氟硼酸鹽。
具體來說，由本發(fā)明人新制備的季銨鹽是上述通式(Ⅲ)表示的季銨鹽。該式中，從容易制備的角度來說，R1和R2如前所述，其中甲基或乙基為優(yōu)選使用的烷基，苯基為優(yōu)選的芳基。
另外，通式(Ⅲ)中，由-R3-表示的基團(tuán)為＞C=O、-CH2-或-CH(OH)-。在這些基團(tuán)中，從制備具有低吸濕性能的季銨鹽角度來說，由-R3-表示的基團(tuán)優(yōu)選-CH(OH)-。
另外，X-為氯陰離子、高氯酸根陰離子或四氟化硼陰離子。在它們中，從容易制備的角度來說，優(yōu)選使用氯陰離子。由通式(Ⅲ)表示的季銨鹽的具體實(shí)例包括1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)奎寧環(huán)鎓氯化物、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-羥基奎寧環(huán)鎓氯化物、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧代奎寧環(huán)鎓氯化物、1-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)奎寧環(huán)鎓氯化物、1-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-羥基奎寧環(huán)鎓氯化物、1-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧代奎寧環(huán)鎓氯化物、1-(4,6-二正丙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)奎寧環(huán)鎓氯化物、1-(4,6-二正丙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-羥基奎寧環(huán)鎓氯化物、1-(4,6-二正丙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧代奎寧環(huán)鎓氯化物、1-(4,6-二異丙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)奎寧環(huán)鎓氯化物、1-(4,6-二異丙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-羥基奎寧環(huán)鎓氯化物、1-(4,6-二異丙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧代奎寧環(huán)鎓氯化物、1-(4,6-二正丁氧基-1,3,5-三嗪-2-基)奎寧環(huán)鎓氯化物、1-(4,6-二正丁氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-羥基奎寧環(huán)鎓氯化物、1-(4,6-二正丁氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧代奎寧環(huán)鎓氯化物、1-(4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪-2-基)奎寧環(huán)鎓氯化物、1-(4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-羥基奎寧環(huán)鎓氯化物、1-(4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧代奎寧環(huán)鎓氯化物，以及其中作為抗衡陰離子的氯陰離子被高氯酸根陰離子或四氟硼酸根陰離子交換的那些季銨鹽。
在它們中,特別希望使用1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)奎寧環(huán)鎓氯化物、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-羥基奎寧環(huán)鎓氯化物、1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧代奎寧環(huán)鎓氯化物、1-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)奎寧環(huán)鎓氯化物、1-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-羥基奎寧環(huán)鎓氯化物、1-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧代奎寧環(huán)鎓氯化物、1-(4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪-2-基)奎寧環(huán)鎓氯化物、1-(4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-羥基奎寧環(huán)鎓氯化物、1-(4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧代奎寧環(huán)鎓氯化物，以及其中作為抗衡陰離子的氯陰離子被高氯酸根陰離子或四氟硼酸根陰離子交換的那些季銨鹽，這是由于它們?nèi)菀妆缓铣?，而且?dāng)將其用作縮合劑時(shí)，有望獲得高縮合反應(yīng)收率。
由上述通式(Ⅰ)表示的季銨鹽用作本發(fā)明縮合劑的量沒有特別的限定，該量可根據(jù)反應(yīng)體系適當(dāng)?shù)卮_定。當(dāng)縮合劑的量太小時(shí)，縮合反應(yīng)不能完成，而當(dāng)其量太大時(shí)，可發(fā)生與含有親核官能團(tuán)的化合物(如胺)的反應(yīng)，反應(yīng)收率下降。在考慮到這一點(diǎn)時(shí)，以通式(Ⅰ)季銨鹽中季氮原子的摩爾數(shù)計(jì)算，需要使用的縮合劑的量為每摩爾羧酸化合物0.9至3摩爾，特別是0.95至2.5摩爾，尤其是0.95至1.3摩爾，更優(yōu)選是0.95至1.2摩爾。
由上述通式(Ⅰ)表示的本發(fā)明季銨鹽可通過公知的方法制備。當(dāng)通式(Ⅰ)中的Z為氯陰離子時(shí)，通式(Ⅰ)季銨鹽可通過由下式(Ⅳ)表示的三嗪化合物， 其中R1和R2彼此獨(dú)立地為含1至4個(gè)碳原子的烷基或含6至8個(gè)碳原子的芳基基團(tuán)，與叔胺在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，通過過濾分離沉淀的晶體。
此外，當(dāng)通式(Ⅰ)中的Z為過氯酸根陰離子時(shí)，季銨鹽可通過日本未審專利公開號34634/1972中公開的方法制備將過氯酸鈉加入到由上述式(Ⅳ)表示的三嗪化合物與叔胺中，在有機(jī)溶劑中反應(yīng)。
當(dāng)通式(Ⅰ)中的Z為四氟化硼陰離子時(shí)，季銨鹽可通過下述方法制備將四氟硼酸鈉加入到由上述式(Ⅳ)表示的三嗪化合物與叔胺中，在有機(jī)溶劑中反應(yīng)。
當(dāng)使用過氯酸鈉和四氟硼酸鈉時(shí)，氯化鈉可作為副產(chǎn)物生成，在通過過濾分離產(chǎn)物的步驟中包含在產(chǎn)物中。然而，根據(jù)本發(fā)明，即使氯化鈉被混合在反應(yīng)體系中，也不會發(fā)生麻煩。
本發(fā)明中，通式(Ⅲ)季銨鹽為新化合物，可用作縮合劑。盡管對制備方法沒有特別限制，但是季銨鹽優(yōu)選通過下述方法制備也就是說，季銨鹽可優(yōu)選通過將由上述通式(Ⅳ)表示的三嗪衍生物與由下式(Ⅴ)表示的奎寧環(huán)衍生物反應(yīng)制得， 其中有-R3-表示的基團(tuán)與上述通式(Ⅲ)中-R3-表示的基團(tuán)相同。
可用于制備上述通式(Ⅰ)季銨鹽的上述通式(Ⅳ)表示的三嗪衍生物的具體實(shí)例包括2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、2-氯-4,6-二乙氧基1,3,5-三嗪、2-氯-4,6-二正丙氧基-1,3,5-三嗪、2-氯-4,6-二異丙氧基-1,3,5-三嗪、2-氯-4,6-二正丁氧基-1,3,5-三嗪和2-氯-4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪。在它們中，優(yōu)選使用可容易制得的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、2-氯-4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪和2-氯-4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪。有些三嗪化合物衍生物可作為工業(yè)原料購得。然而，一般地，它們可通過在存在碳酸鉀(或碳酸氫鈉等)和界面移動催化劑的條件下將氰尿酸氯化物與相應(yīng)的醇反應(yīng)制得。
用于制備上述通式(Ⅰ)季銨鹽的叔胺是通式(Ⅰ)中的E為上述定義的叔胺。
具體來說，對于可用于制備上述通式(Ⅲ)新季銨鹽的通式(Ⅴ)奎寧環(huán)衍生物(為叔胺)實(shí)例可包括奎寧環(huán)、3-喹嚀環(huán)醇和3-奎寧環(huán)酮。這些奎寧環(huán)衍生物作為試劑和工業(yè)原料可容易購得。
由通式(Ⅳ)表示的三嗪衍生物與叔胺的反應(yīng)可通過將二者混合很容易進(jìn)行。這里需要使用有機(jī)溶劑。
只要不影響反應(yīng)，可在沒有任何限制的條件下使用任何有機(jī)溶劑。可用于反應(yīng)的有機(jī)溶劑的具體實(shí)例包括醚，如四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙醚和二異丙基醚；鹵代脂肪烴，如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；酯，如乙酸乙酯和乙酸丙酯；酮，如丙酮、甲乙酮和甲基異丁基酮；腈，如乙腈和丙腈；芳族烴，如苯、甲苯和二甲苯；氯代芳烴，如氯苯和二氯苯；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺；脂肪烴，如己烷和庚烷；碳酸酯，如碳酸二甲酯；醇，如叔丁醇和叔戊醇；以及二甲亞砜。
在它們中，可獲高收率優(yōu)選使用的有機(jī)溶劑為醚，如四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙醚和二異丙基醚；鹵代脂肪烴，如二氯甲烷和氯仿；酯，如乙酸乙酯和乙酸丙酯；酮，如丙酮、甲乙酮和甲基異丁基酮；腈，如乙腈和丙腈；芳族烴，如苯、甲苯和二甲苯；以及碳酸酯，如碳酸二甲酯。
用于反應(yīng)的溶劑的量沒有特別的限制。然而，當(dāng)用量太大時(shí)，每批的收率下降，這是不經(jīng)濟(jì)的。另一方面，當(dāng)用量太小時(shí)，攪拌會受到影響。由此，溶劑的量應(yīng)當(dāng)選擇在所生成的本發(fā)明季銨鹽濃度為0.1至60％(重量)，優(yōu)選1至50％(重量)。
由于反應(yīng)為化學(xué)計(jì)量反應(yīng)，所以上述反應(yīng)中使用的上述通式(Ⅳ)表示的三嗪與叔胺的比例為1∶1(以摩爾比表示)。然而，一般地，為了使反應(yīng)完全，可使用稍微過量的任何一種反應(yīng)物。以每摩爾由通式(Ⅳ)表示的三嗪衍生物計(jì)算，叔胺的用量一般為0.7至1.3摩爾，優(yōu)選0.8至1.2摩爾。
反應(yīng)溫度沒有特別的限制。當(dāng)反應(yīng)溫度太低時(shí)，反應(yīng)速率會變得很慢，當(dāng)反應(yīng)溫度太高時(shí)，會促進(jìn)副反應(yīng)。由此，反應(yīng)溫度一般選擇為-20至70℃，優(yōu)選-10至60℃。
反應(yīng)通常在大氣下進(jìn)行。但是，由于有些化合物具有吸濕性，所以一般需要在干燥的空氣中進(jìn)行反應(yīng)，如通過干燥管(如氯化鈣管)，或者在惰性氣氛(如氮、氦和氬)下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可在任何條件下進(jìn)行，如減壓條件、常壓條件或高壓條件下進(jìn)行。
盡管對反應(yīng)時(shí)間沒有特別的限制，但0.1至10小時(shí)的時(shí)間一般是足夠的。通過上述方法，抗衡陰離子的種類可在這時(shí)改變。由此形成的式(Ⅰ)表示的季銨鹽通常以晶體形式沉淀。因而，季銨鹽可通過普通的固-液分離法(如離心、離心過濾、加壓過濾或減壓過濾)以固體形式分離出，接著再減壓干燥。當(dāng)沒有晶體沉淀時(shí)，要盡量除去所使用的有機(jī)溶劑，再加入四氫呋喃等溶劑，使晶體沉淀，由上述相同的方法得到晶體。
由此得到的季銨鹽的結(jié)構(gòu)可通過下述方法①至④確定。
①存在于本發(fā)明季銨鹽中的氫原子的鍵連方式可通過測定1H-核磁共振譜(1H-NMR)得知。
②本發(fā)明季銨鹽中的官能團(tuán)特征吸收可通過測定紅外吸收光譜(IR)觀察到。
③待測定化合物分子中原子團(tuán)的鍵連方式可通過測定質(zhì)譜(MS)并計(jì)算觀察到的峰值(一般組成式對應(yīng)于m/e值，所述m/e值通過離子質(zhì)量數(shù)m除以離子帶電荷數(shù)e獲得)得到。
④碳、氫、氮和氯的重量百分?jǐn)?shù)可通過元素分析得到。氧的重量百分?jǐn)?shù)可通過從100中減去其余元素重量百分?jǐn)?shù)的總和計(jì)算得到。<制備羧酸衍生物>
上述通式(Ⅰ)表示的季銨鹽可優(yōu)選用作由羧酸化合物和含有親核官能團(tuán)(如-OH基團(tuán)、-SH基團(tuán)或＞NH基團(tuán))的化合物制備羧酸衍生物的縮合劑。具體地來說，該季銨鹽可優(yōu)選用在通過羧酸化合物與胺化合物反應(yīng)制備酰胺化合物中，作縮合劑，或者通過羧酸化合物與醇化合物反應(yīng)制備酯化合物時(shí)用作縮合劑。
下文描述了利用上述季銨鹽作為縮合劑制備這些化合物的方法。
(1)利用上述通式(Ⅰ)表示的季銨鹽作為縮合劑，由羧酸化合物與胺化合物反應(yīng)制備酰胺化合物的方法(下文也稱為制備本發(fā)明酰胺的方法)。
根據(jù)制備本發(fā)明酰胺的方法，其特征在于即使使用并不清楚能夠顯示縮合劑功能的季銨鹽(包括新的季銨鹽)來作縮合劑，或者使用公知為縮合劑的季銨鹽(具體如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓鹽)，反應(yīng)收率也都進(jìn)一步提高，反應(yīng)時(shí)間縮短。
有關(guān)后一點(diǎn)情況是，若常用活化羧酸化合物的一般類型的縮合劑，以其自身制成的形式，與胺化合物反應(yīng)，會失去縮合劑的活性或者活性熄滅。因此，一般來說，使縮合劑首先與羧酸化合物反應(yīng)，生成活性衍生物，該活性衍生物然后如上述Kaminski et al使用的方法那樣與胺化合物反應(yīng)。
另一方面，正如本發(fā)明人進(jìn)行的研究，非常清楚，即使通式(Ⅰ)表示的季銨鹽與胺化合物一起存在，該季銨鹽也顯示出高縮合活性，體系中允許存在三種試劑(即季銨鹽、羧酸化合物和胺化合物(含有親核官能團(tuán)的化合物))，從而顯示出了上述效果(即反應(yīng)收率提高和反應(yīng)時(shí)間縮短)。
制備本發(fā)明酰胺的方法可以與使用縮合劑的常規(guī)方法相同的方式進(jìn)行，只是使用上述通式(Ⅰ)的季銨鹽作為縮合劑。例如，上述通式(Ⅰ)表示的季銨鹽與羧酸化合物反應(yīng)，接著再與胺化合物反應(yīng)。此外，根據(jù)制備本發(fā)明酰胺的方法，上述三種反應(yīng)試劑可一起混合，然后利用所使用的上述季銨鹽的特殊性能，在不形成活性衍生物的條件下反應(yīng)。也可以這樣說，由于能夠提高反應(yīng)收率，縮短反應(yīng)時(shí)間，且能消除形成活性衍生物的步驟，所以后一方法特別優(yōu)選。
在制備本發(fā)明酰胺的方法中，對所使用的用作縮合劑的本發(fā)明季銨鹽的種類和數(shù)量沒有特別的限定，該用量可根據(jù)反應(yīng)體系適當(dāng)?shù)卮_定。當(dāng)用作縮合劑時(shí)，用于該方法的季銨鹽應(yīng)當(dāng)是上述容易合成且有望獲得高縮合收率的那些季銨鹽。當(dāng)縮合劑的用量太小時(shí)，縮合反應(yīng)不能完成，當(dāng)用量太大時(shí)，與胺化合物所發(fā)生的反應(yīng)將會使收率下降。由此，縮合劑的用量為每摩爾羧酸化合物0.9至1.3摩爾，特別是0.95至1.2摩爾。
接著，下文描述用于制備本發(fā)明酰胺的方法中的羧酸化合物。
對本發(fā)明制備方法用的羧酸化合物而言，凡含有羧基的任何羧酸均可在沒有限制的條件下使用。
該化合物的具體實(shí)例包括脂族羧酸化合物，如乙酸、丙酸、2,2-二甲基丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、丙烯酸和異丁烯酸；芳族羧酸化合物，如苯甲酸、鄰硝基苯甲酸、間硝基苯甲酸、對硝基苯甲酸、鄰氯苯甲酸、間氯苯甲酸、對氯苯甲酸、鄰甲氧基苯甲酸、間甲氧基苯甲酸、對甲氧基苯甲酸、3-苯基丙酸、3-苯基-2-丙烯酸、2-(4-甲氧基苯基)乙酸和3-(4-羥苯基)丙酸；以及2-氨基噻唑基乙酸衍生物和其中氨基被保護(hù)的氨基酸衍生物。
在這些羧酸衍生物中，希望使用下列通式(Ⅵ)表示的2-氨基噻唑基乙酸衍生物， 其中R6為氫原子或?；?、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基或芳烷基，以及R7為氫原子、烷基、芳烷基、?；蛲檠趸驶榛?，由此獲得頭孢化合物，該化合物是用作頭孢菌素抗生素或其前藥的很有用的酰胺化合物。
此處，頭孢化合物一般代表其分子中含有頭孢菌素酸的頭孢化合物。當(dāng)包含上述2-氨基噻唑基乙酸衍生物的羧酸衍生物與包含下文將要描述的7-氨基頭孢菌素酸的胺化合物反應(yīng)時(shí)，可制備出有相應(yīng)于起始原料結(jié)構(gòu)的頭孢化合物，作為酰胺產(chǎn)物。
上述通式(Ⅵ)中，只要其容易被消去，由R6表示的任何?；⑼檠趸驶?、芳烷氧基羰基或芳烷基均可在沒有限制的條件下使用。這些基團(tuán)的具體實(shí)例如下文所述。?；膶?shí)例為含1至5個(gè)碳原子的酰基，如甲?；?、乙酰基、丁酰基、異丁?；⑽祯；托挛祯；?；烷氧基羰基的實(shí)例包括含2至7個(gè)碳原子的那些，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、乙丙氧基羰基、叔丁氧基羰基和叔戊氧基羰基；芳烷氧基羰基的實(shí)例包括含8至10個(gè)碳原子的那些，如芐氧基羰基和苯乙氧基羰基。芳烷基的實(shí)例包括含7至20個(gè)碳原子的那些，如芐基、二苯甲基和三苯甲基。
在它們中，從容易進(jìn)行消去反應(yīng)且得到高縮合收率的角度來說，特別優(yōu)選的?；鶎?shí)例為甲酰基和乙?；?，特別優(yōu)選的烷氧基羰基實(shí)例為甲氧基羰基和叔丁氧基羰基，特別優(yōu)選的芳烷氧基羰基的實(shí)例為芐氧基羰基，以及特別優(yōu)選的芳烷基為芐基和三苯甲基。
作為有R7表示的烷基、芳烷基、酰基或烷氧基羰基，可在沒有限制的條件下使用任何有頭孢化合物一樣的藥物作用的基團(tuán)，或者使用任何容易被消去的烴基團(tuán)。具體的實(shí)例如下文所述。烷基包括含1至4個(gè)碳原子的低級烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基；芳烷基的實(shí)例包括含7至20個(gè)碳原子的那些，如芐基、二苯甲基和三苯甲基；酰基的實(shí)例為含1至5個(gè)碳原子的那些，如甲酰基、乙酰基、丁?；?、異丁酰基、戊?；托挛祯；?；烷氧基羰基烷基的實(shí)例包括含3至8個(gè)碳原子的那些，如甲氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基-1-甲基乙基、叔丁氧基羰基甲基和1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙基。在它們中，優(yōu)選使用空間位阻較小的含1至3個(gè)碳原子的烷基，如甲基、乙基和丙基。
從期望得到高藥物效果的角度來說，在制備頭孢化合物過程中轉(zhuǎn)變成頭孢化合物時(shí)，所用通式(Ⅵ)表示的2-氨基噻唑基乙酸衍生物中，希望使用下述化合物其中R6為氫原子、芐氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、甲?；?、三苯甲基、乙?；蚵纫阴；琑7為氫原子、甲基、乙基、甲氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基-1-甲基乙基或芐基。
優(yōu)選使用的由上述通式(Ⅵ)表示的2-氨基噻唑基乙酸酯衍生物的具體實(shí)例包括2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-芐氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-甲氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-甲酰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-乙?；被邕?4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酸、2-(2-芐氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酸、2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酸、2-(2-甲氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酸、2-(2-甲?；被邕?4-基)-2-肟基乙酸、2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酸、2-(2-乙?；被邕?4-基)-2-肟基乙酸、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-芐氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-甲氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-甲?；被邕?4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-乙?；被邕?4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-氯乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酸、2-(2-芐氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酸、2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酸、2-(2-甲氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酸、2-(2-甲?；被邕?4-基)-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酸、2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酸、2-(2-乙?；被邕?4-基)-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酸、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-芐氧基亞氨基乙酸、2-(2-芐氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-芐氧基亞氨基乙酸、2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-芐氧基亞氨基乙酸、2-(2-甲氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-芐氧基亞氨基乙酸、2-(2-甲?；被邕?4-基)-2-芐氧基亞氨基乙酸、2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-芐氧基亞氨基乙酸、2-(2-乙?；被邕?4-基)-2-芐氧基亞氨基乙酸、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酸、2-(2-芐氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酸、2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酸、2-(2-甲氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酸、2-(2-甲?；被邕?4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酸、2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酸、2-(2-乙?；被邕?4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酸、2-(2-氯乙?；被邕?4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酸等。
在它們中，為了獲得高縮合收率，希望使用2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-芐氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-甲氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-甲?；被邕?4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-乙?；被邕?4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-氯乙?；被邕?4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-芐氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-甲氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-甲?；被邕?4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-乙?；被邕?4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亞氨基乙酸、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酸、2-(2-芐氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酸、2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酸、2-(2-甲氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酸、2-(2-甲?；被邕?4-基)-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酸、2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酸、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-芐氧基亞氨基乙酸、2-(2-芐氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-芐氧基亞氨基乙酸、2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-芐氧基亞氨基乙酸、2-(2-甲氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-芐氧基亞氨基乙酸、2-(2-甲?；被邕?4-基)-2-芐氧基亞氨基乙酸、2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-芐氧基亞氨基乙酸、2-(2-乙酰基氨基噻唑-4-基)-2-芐氧基亞氨基乙酸、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酸、2-(2-芐氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酸、2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酸、2-(2-甲氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酸、2-(2-甲?；被邕?4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酸、2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酸和2-(2-乙?；被邕?4-基)-2-乙氧基亞氨基乙酸。
對于由上述通式(Ⅵ)表示的2-氨基噻唑基乙酸酯衍生物，理論上存在涉及氧基亞氨基的兩種形式的異構(gòu)體順式(Z)-型和反式(E)-型，這兩種形式均適用于本發(fā)明。當(dāng)使用7-氨基頭孢菌素衍生物時(shí)，順式形式的異構(gòu)體顯示出更高的藥物活性，需要使用該異構(gòu)體。
這些2-氨基噻唑基乙酸衍生物可通過工業(yè)可得原料容易地合成。例如可通過使用作為試劑或工業(yè)原料而得到的2-氨基噻唑基乙酸酯作為起始原料，制備這些衍生物，所述2-氨基噻唑基乙酸酯類原料例如是2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸乙酯、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酸乙酯、2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-1-甲氧基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基乙酸乙酯或2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基羰基甲氧基亞氨基乙酸乙酯，并且可根據(jù)需要，對氨基使用保護(hù)試劑，如使用乙酰氯、氯乙酰氯、三苯甲基氯、芐氧基羰基氯、甲氧基羰基氯、二碳酸二叔丁基酯、甲酸甲酯或甲酸乙酯來保護(hù)氨基；另外可根據(jù)需要通過使用如二甲基硫酸、二乙基硫酸、芐基氯或芐基溴等羥基酸性-保護(hù)試劑來保護(hù)肟基，然后水解。
當(dāng)打算通過本發(fā)明制備酰胺的方法來獲得作為藥物中間體的重要化合物肽時(shí)，需要使用其中氨基被保護(hù)的氨基酸化合物作為羧酸化合物。
肽化合物一般代表其分子中有兩個(gè)或多個(gè)氨基酸的化合物。當(dāng)使用其中氨基被保護(hù)的氨基酸衍生物作為羧酸化合物，且使用其中羧基被保護(hù)的氨基酸衍生物作為胺化合物時(shí)，可制備出相應(yīng)原料結(jié)構(gòu)的肽化合物，作為酰胺化合物。
作為其中氨基被保護(hù)的氨基酸衍生物，可沒有限制的使用其分子中有氨基和羧基，而其中氨基被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的任何化合物。然而，一般使用容易以試劑或工業(yè)原料獲得的氨基被保護(hù)的氨基酸化合物。
保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括甲?；?、乙酰基、苯甲酰基、芐氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、甲氧基羰基、三苯甲基和芴基甲氧基羰基。
其中氨基被保護(hù)且可用于制備肽化合物的氨基酸化合物衍生物的具體實(shí)例包括其中氨基被上述保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的那些化合物，所述保護(hù)基團(tuán)具體如α-氨基丁酸、α-甲基丙氨酸、N-甲基丙氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、7-氨基己酸、8-氨基辛酸、11-氨基十一烷酸、12-氨基十一烷酸、藻酸、天冬酰胺酸、天冬氨酸、β-環(huán)己基丙氨酸、環(huán)己基氨基乙酸、S-乙酰胺半胱氨酸、S-叔丁基半胱氨酸、S-乙硫基半胱氨酸、S-對甲氧基芐基半胱氨酸、S-三苯甲基苯胺胱氨酸、S-對甲基芐基高半胱氨酸、谷氨酰胺、N-γ-乙基谷氨酰胺、N-γ-三苯甲基谷氨酰胺、谷氨酸、異谷氨酰胺、氨基乙酸、N-甲基氨基乙酸、組氨酸、π-芐氧基甲基組氨酸、1-甲基組氨酸、3-甲基組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、N-甲基亮氨酸、lizine、N-ε-乙?；鵯izine、N-ε-甲?；涟彼?、N-ε-芐氧基羰基亮氨酸、甲硫氨酸、正亮氨酸、正纈氨酸、鳥氨酸、4-苯甲?；交彼?、苯基丙氨酸、4-氯苯基丙氨酸、4-氟苯基丙氨酸、4-芐氧基羰基氨基苯基丙氨酸、高苯基丙氨酸、苯基氨基乙酸、4-羥基苯基氨基乙酸、脯氨酸、高脯氨酸、4-羥基脯氨酸、鄰芐基羥基脯氨酸、N-甲基氨基乙酸、高絲氨酸、鄰芐基高絲氨酸、鄰芐基絲氨酸、絲氨酸、鄰叔丁基絲氨酸、鄰甲基四氨酸、蘇氨酸、鄰芐基蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、鄰叔丁基酪氨酸、鄰芐基酪氨酸和纈氨酸。
上述氨基酸中只有極少數(shù)具有非對稱碳原子。在本發(fā)明中，可在不受任何限制的條件下使用L-形式、D-形式或其混合形式。
這些化合物通常以試劑和工業(yè)原料形式購得。但是，如果不能得到，該化合物可通過下述方法制得在已經(jīng)加入叔胺(如甲基嗎啉或三乙胺)之后，利用氨基保護(hù)劑保護(hù)有機(jī)溶劑中的氨基酸，所述氨基酸保護(hù)劑，如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、芐氧基羰基氯、二叔丁氧基羰基二碳酸酯、二叔丁氧基羰基氟、二烯丙氧基羰基二碳酸酯、甲氧基羰基氯、三苯甲基氯或芴基甲氧基羰基氯，接著中和并結(jié)晶。
下文描述本發(fā)明酰胺制備法中所用的胺化合物。
作為本發(fā)明所用的胺化合物，可在沒有限制的條件下使用具有伯氨基和仲氨基的任何化合物。
本發(fā)明酰胺制備法中所用的胺化合物的具體實(shí)例包括脂族胺化合物，如乙胺、1-丙胺、異丙胺、1-丁胺、異丁胺、仲丁胺、1,2-二甲基丙胺、叔丁胺、1-戊胺、1-己胺、2-乙基己胺、1-庚胺、1-辛胺、1-壬胺、1-癸胺、1-十一烷胺、二甲胺、二乙胺、二異丙胺、烯丙胺、二烯丙胺、吡咯烷、3-羥基吡咯烷、哌啶、2-甲基哌啶、3-甲基哌啶、4-甲基哌啶、2,4-二甲基哌啶、2,6-二甲基哌啶、3,5-二甲基哌啶、N-甲基高哌嗪、N-乙?；哌哙?、N-甲基哌嗪、N-乙氧基羰基哌嗪、對氯苯基哌嗪、1-(2-嘧啶基)哌嗪、1-氨基-4-環(huán)己基哌嗪、1-環(huán)己基哌嗪、3-羥甲基哌嗪、N-氨基哌嗪、N-氨基甲基哌啶、2-羥乙基甲基哌啶、羥乙胺、3-羥丙胺、2-羥丙胺、1-羥基-2-丙胺、3-甲氧基丙胺、3-乙氧基丙胺、3-丁氧基丙胺、3-(2-乙基己氧基)丙胺、3-癸氧基丙胺、3-月桂氧基丙胺、3-肉豆蔻氧基丙胺、二甲氨基乙胺、二乙氨基乙胺、二甲氨基丙胺、二丁氨基丙胺、二甲氨基乙氧基丙胺和甲氧胺；芳族胺化合物，如苯胺、苯甲胺、二苯甲胺、α-乙氧苯胺、β-乙氧苯胺、2-氨基噻唑基、2-氨基吡啶、3-氨基吡啶、4-氨基吡啶、吲哚、N-(2-吡啶基)哌嗪、糠基胺、2-氨基哌嗪、2-氨基-5-甲基吡啶、2-氨基-6-甲基吡啶和2-氨基-4,6-二甲基吡啶；7-氨基頭孢菌素酸衍生物；以及其中羧基被保護(hù)的氨基酸衍生物。
在這些胺化合物中，為了獲得頭孢化合物，需要使用7-氨基頭孢菌素酸。可優(yōu)選使用的7-氨基頭孢菌素酸衍生物為下列通式(Ⅶ)表示的化合物， 其中R8為烷基、芳烷基、芳基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基氧烷基、烷基羰基氧烷基或三烷基甲硅烷基，R9為氫原子、甲氧基甲基、氯原子、碘甲基、乙烯基、乙酰氧基甲基、2-呋喃亞甲基羰基硫代甲基、(1,2,3-噻二唑-5-基)硫代甲基、(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基、(5-甲基四唑-3-基)甲基、(Z)-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)乙烯基、(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基或(1H-1,2,3-三唑-5-基)硫代甲硫基。
作為上述通式(Ⅶ)中R8表示的烷基、芳烷基、芳基、烷氧基羰基烷基、烷氧基羰基氧基烷基、烷基羰基氧烷基或三烷基甲硅烷基，可在沒有限制的條件下使用任何容易水解的基團(tuán)。下文描述了這些基團(tuán)的具體實(shí)例。也就是，優(yōu)選的烷基實(shí)例為含1至4個(gè)碳原子的低級烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基；優(yōu)選的芳烷基實(shí)例為含7至20個(gè)碳原子的基團(tuán)，如芐基、二苯基甲基和三苯基甲基；優(yōu)選的芳基實(shí)例為含6至8個(gè)碳原子的基團(tuán)，如苯基和甲苯基；優(yōu)選的烷氧基羰基烷基實(shí)例為甲氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基-1-甲基乙基和叔丁氧基羰基甲基；優(yōu)選的烷氧基羰基氧烷基實(shí)例為含3至10個(gè)碳原子的基團(tuán)，如1-叔丁氧基羰基氧乙基、1-環(huán)己氧基羰基氧乙基和1-乙氧基羰基氧乙基；優(yōu)選的烷基羰基氧烷基實(shí)例為含3至10個(gè)碳原子的基團(tuán)，如甲基羰基氧甲基、乙基羰基氧甲基和叔丁基羰基氧甲基；以及優(yōu)選的三烷基甲硅烷基實(shí)例為含3至9個(gè)碳原子的基團(tuán)，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
但是，在這些基團(tuán)中，從容易化學(xué)或生理水解的觀點(diǎn)來看，需要使用含1至4個(gè)碳原子的低級烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基；烷氧基羰基烷基為甲氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基-1-甲基乙基和叔丁氧基羰基甲基；烷氧基羰基氧烷基為含3至10個(gè)碳原子的基團(tuán)，如1-叔丁氧基羰基氧乙基、1-環(huán)己基羰基氧乙基和1-乙氧基羰基氧乙基；以及三烷基甲硅烷基為含3至9個(gè)碳原子的基團(tuán)，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
優(yōu)選使用的由上述通式(Ⅶ)表示的7-氨基頭孢菌素酸衍生物的具體實(shí)例包括7-氨基-3-頭孢-4-甲酸甲酯、7-氨基-3-氯-3-頭孢-4-甲酸甲酯、7-氨基-3-碘甲基-3-頭孢-4-甲酸甲酯、7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢-4-甲酸甲酯、7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢-4-甲酸甲酯、7-氨基-3-(2-呋喃亞甲基羰基硫代甲基)-3-頭孢-4-甲酸甲酯、7-氨基-3-[(1,2,3-噻二唑-5-基)硫代甲基]-3-頭孢-4-甲酸甲酯、7-氨基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基]-3-頭孢-4-甲酸甲酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-頭孢-4-甲酸甲酯、7-氨基-3-[(5-甲基四唑-3-基)甲基]-3-頭孢-4-甲酸甲酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-甲酸甲酯、7-氨基-3-[(1H-1,2,3-三唑-5-基)硫代甲硫基]-3-頭孢-4-甲酸甲酯、7-氨基-3-頭孢-4-甲酸乙酯、7-氨基-3-氯-3-頭孢-4-甲酸乙酯、7-氨基-3-碘甲基-3-頭孢-4-甲酸乙酯、7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢-4-甲酸乙酯、7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢-4-甲酸乙酯、7-氨基-3-(2-呋喃亞甲基羰基硫代甲基)-3-頭孢-4-甲酸乙酯、7-氨基-3-[(1,2,3-噻二唑-5-基)硫代甲基]-3-頭孢-4-甲酸乙酯、7-氨基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基]-3-頭孢-4-甲酸乙酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-頭孢-4-甲酸乙酯、7-氨基-3-[(5-甲基四唑-3-基)甲基]-3-頭孢-4-甲酸乙酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-甲酸乙酯、7-氨基-3-[(1H-1,2,3-三唑-5-基)硫代甲硫基]-3-頭孢-4-甲酸乙酯、7-氨基-3-頭孢-4-甲酸異丙酯、7-氨基-3-氯-3-頭孢-4-甲酸異丙酯、7-氨基-3-碘甲基-3-頭孢-4-甲酸異丙酯、7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢-4-甲酸異丙酯、7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢-4-甲酸異丙酯、7-氨基-3-(2-呋喃亞甲基羰基硫代甲基)-3-頭孢-4-甲酸異丙酯、7-氨基-3-[(1,2,3-噻二唑-5-基)硫代甲基]-3-頭孢-4-甲酸異丙酯、7-氨基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基]-3-頭孢-4-甲酸異丙酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-頭孢-4-甲酸異丙酯、7-氨基-3-[(5-甲基四唑-3-基)甲基]-3-頭孢-4-甲酸異丙酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-甲酸異丙酯、7-氨基-3-[(1H-1,2,3-三唑-5-基)硫代甲硫基]-3-頭孢-4-甲酸異丙酯、7-氨基-3-頭孢-4-甲酸叔丁酯、7-氨基-3-氯-3-頭孢-4-甲酸叔丁酯、7-氨基-3-碘甲基-3-頭孢-4-甲酸叔丁酯、7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢-4-甲酸叔丁酯、7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢-4-甲酸叔丁酯、7-氨基-3-(2-呋喃亞甲基羰基硫代甲基)-3-頭孢-4-甲酸叔丁酯、7-氨基-3-[(1,2,3-噻二唑-5-基)硫代甲基]-3-頭孢-4-甲酸叔丁酯、7-氨基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基]-3-頭孢-4-甲酸叔丁酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-頭孢-4-甲酸叔丁酯、7-氨基-3-[(5-甲基四唑-3-基)甲基]-3-頭孢-4-甲酸叔丁酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-甲酸叔丁酯、7-氨基-3-[(1H-1,2,3-三唑-5-基)硫代甲硫基]-3-頭孢-4-甲酸叔丁酯、7-氨基-3-頭孢-4-甲酸甲氧基羰基甲酯、7-氨基-3-氯-3-頭孢-4-甲酸甲氧基羰基甲酯、7-氨基-3-碘甲基-3-頭孢-4-甲酸甲氧基羰基甲酯、7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢-4-甲酸甲氧基羰基甲酯、7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢-4-甲酸甲氧基羰基甲酯、7-氨基-3-(2-呋喃亞甲基羰基硫代甲基)-3-頭孢-4-甲酸甲氧基羰基甲酯、7-氨基-3-[(1,2,3-噻二唑-5-基)硫代甲基]-3-頭孢-4-甲酸甲氧基羰基甲酯、7-氨基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基]-3-頭孢-4-甲酸甲氧基羰基甲酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-頭孢-4-甲酸甲氧基羰基甲酯、7-氨基-3-[(5-甲基四唑-3-基)甲基]-3-頭孢-4-甲酸甲氧基羰基甲酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-甲酸甲氧基羰基甲酯、7-氨基-3-[(1H-1,2,3-三唑-5-基)硫代甲硫基]-3-頭孢-4-甲酸甲氧基羰基甲酯、7-氨基-3-頭孢-4-甲酸二苯基甲酯、7-氨基-3-氯-3-頭孢-4-甲酸二苯基甲酯、7-氨基-3-碘甲基-3-頭孢-4-甲酸二苯基甲酯、7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢-4-甲酸二苯基甲酯、7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢-4-甲酸二苯基甲酯、7-氨基-3-(2-呋喃亞甲基羰基硫代甲基)-3-頭孢-4-甲酸二苯基甲酯、7-氨基-3-[(1,2,3-噻二唑-5-基)硫代甲基]-3-頭孢-4-甲酸二苯基甲酯、7-氨基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基]-3-頭孢-4-甲酸二苯基甲酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-頭孢-4-甲酸二苯基甲酯、7-氨基-3-[(5-甲基四唑-3-基)甲基]-3-頭孢-4-甲酸二苯基甲酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-甲酸二苯基甲酯、7-氨基-3-[(1H-1,2,3-三唑-5-基)硫代甲硫基]-3-頭孢-4-甲酸二苯基甲酯、7-氨基-3-頭孢-4-甲酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-氯-3-頭孢-4-甲酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-碘甲基-3-頭孢-4-甲酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢-4-甲酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢-4-甲酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-(2-呋喃亞甲基羰基硫代甲基)-3-頭孢-4-甲酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-[(1,2,3-噻二唑-5-基)硫代甲基]-3-頭孢-4-甲酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫代甲基]-3-頭孢-4-甲酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(1,2,3-噻二唑-4-基)乙烯基]-3-頭孢-4-甲酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-[(5-甲基四唑-3-基)甲基]-3-頭孢-4-甲酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢-4-甲酸三甲基甲硅烷基酯、7-氨基-3-[(1H-1,2,3-三唑-5-基)硫代甲硫基]-3-頭孢-4-甲酸三甲基甲硅烷基酯。
這些化合物可通過下述方法制得以工業(yè)上容易得到的7-氨基-3-乙酰氧基甲基-3-頭孢-4-甲酸作為原料，將其3-位轉(zhuǎn)變成預(yù)定的取代基，再酯化羧基。
另外，為了獲得上文所述的肽化合物，需要使用其中羧基被保護(hù)的氨基酸衍生物作為胺化合物。只要分子中含有氨基和羧基且羧基被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，則可在沒有限制的條件下使用其中羧基被保護(hù)的氨基酸衍生物。然而，一般使用容易以試劑或工業(yè)原料形式購得，且其中氨基酸的羧基被保護(hù)的化合物。
在此，羧基保護(hù)基團(tuán)可以是含1至4個(gè)碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基；含6至13個(gè)碳原子的芳烷基，如芐基或二苯甲基；或酰胺基團(tuán)，N-甲基酰胺或N-苯甲酰胺基團(tuán)。
其中羧基被上述保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，且又優(yōu)選用于獲得肽化合物的氨基酸衍生物的具體實(shí)例包括α-氨基丁酸、α-甲基丙氨酸、丙氨酸、N-甲基丙氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、7-氨基己酸、8-氨基辛酸、11-氨基十一烷酸、12-氨基十一烷酸、天冬酰胺酸、天冬氨酸、β-環(huán)己基丙氨酸、環(huán)己基氨基乙酸、S-乙酰胺半胱氨酸、S-叔丁基半胱氨酸、S-乙硫基半胱氨酸、S-對甲氧基芐基半胱氨酸、S-三苯甲基苯胺胱氨酸、S-對甲基芐基高半胱氨酸、谷氨酰胺、N-γ-乙基谷氨酰胺、N-γ-三苯甲基谷氨酰胺、谷氨酸、異谷氨酰胺、氨基乙酸、N-甲基氨基乙酸、組氨酸、π-芐氧基甲基組氨酸、1-甲基組氨酸、3-甲基組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、N-甲基亮氨酸、lizine、N-ε-乙?；鵯izine、N-ε-甲?；涟彼帷-ε-芐氧基羰基亮氨酸、甲硫氨酸、正亮氨酸、正纈氨酸、鳥氨酸、4-苯甲?；交彼帷⒈交彼?、4-氯苯基丙氨酸、4-氟苯基丙氨酸、4-芐氧基羰基氨基苯基丙氨酸、高苯基丙氨酸、苯基氨基乙酸、4-羥基苯基氨基乙酸、脯氨酸、高脯氨酸、4-羥基脯氨酸、鄰芐基羥基脯氨酸、N-甲基氨基乙酸、高絲氨酸、鄰芐基高絲氨酸、鄰芐基絲氨酸、絲氨酸、鄰叔丁基絲氨酸、鄰甲基四氨酸、蘇氨酸、鄰芐基蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、鄰叔丁基酪氨酸、鄰芐基酪氨酸和纈氨酸。
上述氨基酸中只有極少數(shù)具有非對稱碳原子。在本發(fā)明中，可在不受任何限制的條件下使用L-形式、D-形式或其混合形式。
這些化合物通常以試劑和工業(yè)原料形式購到。但是，如果不能得到，該化合物可通過下述方法制得利用硫酰氯將氨基酸轉(zhuǎn)變成酰氯，接著于含1至4個(gè)碳原子的烷醇(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或叔丁醇)反應(yīng)，或與含7至13個(gè)碳原子的芳基烷醇(如苯甲醇或二苯基醇)反應(yīng)，或與氨或含1至10個(gè)碳原子的伯胺或仲胺(如甲胺、乙胺或苯甲胺)反應(yīng)。
用于本發(fā)明酰胺制備法的羧酸化合物和胺化合物的量沒有特別的限制。但是，在制備方法中羧基與氨基的反應(yīng)(下文也被稱為“胺化反應(yīng)”)為化學(xué)計(jì)量反應(yīng)。然而，分子中各基團(tuán)數(shù)量為1的化合物反應(yīng)中，每mol羧酸化合物中胺化合物的用量一般需要0.8至1.2mol，特別是0.9至1.1mol。
胺化反應(yīng)需要在溶劑中進(jìn)行。
伴隨著脫水反應(yīng)(如本發(fā)明胺化反應(yīng))的縮合反應(yīng)一般在脫水非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行。很明顯，當(dāng)將上述通式(Ⅰ)表示的季銨鹽用作縮合劑時(shí)，反應(yīng)甚至可在質(zhì)子溶劑或還存在水的體系中充分地進(jìn)行。
也就是說，在制備本發(fā)明酰胺的方法中，胺化反應(yīng)可在水中或在質(zhì)子有機(jī)溶劑中或在含水有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
當(dāng)將含水有機(jī)溶劑用作溶劑時(shí)，含有縮合反應(yīng)副產(chǎn)物的含水有機(jī)溶劑可在反應(yīng)之后從目標(biāo)產(chǎn)物中分離出來。溶劑可不進(jìn)行處理或通過簡單的脫水處理的條件下再次用作胺化反應(yīng)的溶劑。
工業(yè)上使用的任何溶劑可在沒有限制的條件下使用。溶劑的具體實(shí)例包括醚，如水、四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙醚和叔丁基甲基醚；酯，如乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯；腈，如乙腈和丙腈；鹵代脂肪烴，如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；醇，如甲醇、乙醇、異丙醇和叔丁醇；酮，如丙酮、甲乙酮和甲基異丁基酮；碳酸酯，如碳酸二甲酯；芳烴，如苯、甲苯和二甲苯；鹵代芳烴，如氯苯；酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；以及二甲亞砜。
在這些溶劑中，從期望得到特別高的縮合收率的角度來講，優(yōu)選使用醚，如四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙醚和叔丁基甲基醚；酯，如乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯；腈，如乙腈和丙腈；鹵代脂肪烴，如二氯甲烷和氯仿；醇，如甲醇、乙醇、異丙醇和叔丁醇；酮，如丙酮、甲乙酮和甲基異丁基酮；碳酸酯，如碳酸二甲酯；芳烴，如苯、甲苯和二甲苯；以及水。這些溶劑可單獨(dú)使用或混合使用。
溶劑中羧酸化合物和胺化合物的濃度沒有特別的限制。但是，當(dāng)濃度太低時(shí)，每一次反應(yīng)的酰胺化合物收率少，不經(jīng)濟(jì)；另一方面，當(dāng)濃度太高時(shí)，攪拌會不力。因此，濃度一般選擇為溶劑中生成的酰胺化合物為0.1至80％(重量)，優(yōu)選1至60％(重量)。
下文描述了制備本發(fā)明酰胺方法的操作步驟。
正如上文所描述，在制備本發(fā)明酰胺的方法中，胺化反應(yīng)一般可以常規(guī)使用縮合劑法相同的方法進(jìn)行，只是使用上述通式(Ⅰ)表示的季銨鹽作為縮合劑，操作步驟沒有限制。然而，從反應(yīng)收率高且反應(yīng)時(shí)間短的角度來講，需要通過混合三種反應(yīng)試劑(即縮合劑、羧酸化合物和胺化合物)進(jìn)行反應(yīng)。在這種情況下，三種反應(yīng)試劑可通過一起混合反應(yīng)，反應(yīng)體系中的成分不必以其本身形式存在。例如，羧酸化合物和胺化合物可以其中和鹽的形式存在。
在上述方法中，三種反應(yīng)試劑的混合方法沒有限制。為了一起混合，可將三種試劑同時(shí)加入到反應(yīng)體系中去，或者可將反應(yīng)試劑按順序地加入到反應(yīng)體系中去，再一起混合。但是，從可操作性和高反應(yīng)收率的角度來講，需要將反應(yīng)試劑以短時(shí)間間隔按順序地加入到維持在預(yù)定溫度的反應(yīng)溶劑中，再一起混合。在這種情況下，混合這三種成分的順序沒有特定的限制。然而，羧酸化合物和胺化合物在溶劑中經(jīng)中和反應(yīng)形成鹽一般是很重要的。為此，縮合劑一般在羧酸化合物和胺化合物已經(jīng)加入之后加入。
羧酸化合物或胺化合物均可首先加入。但是，當(dāng)二者一起混合時(shí)，發(fā)生中和反應(yīng)通常會產(chǎn)生中和熱，所以有可能在兩種化合物加入之后反應(yīng)體系被加熱。由此可見，如果在之后短時(shí)間內(nèi)加入縮合劑，則胺化合物會與縮合劑發(fā)生反應(yīng)，破壞收率。所以縮合劑需要在加入羧酸化合物和胺化合物之后，且反應(yīng)體系的溫度下降至預(yù)定溫度時(shí)加入?；蛘?，在加入羧酸化合物和胺化合物之前，需要將溶劑溫度下降至足夠的程度。
根據(jù)所使用的羧酸化合物和胺化合物的種類，胺化反應(yīng)的最佳反應(yīng)溫度可顯著地不同，此溫度不可明確地定義。但是，當(dāng)溫度過低時(shí)，反應(yīng)速率會變得很慢，當(dāng)溫度過高時(shí)，可發(fā)生副反應(yīng)，如胺化合物與縮合劑的反應(yīng)。所以，反應(yīng)溫度需要在-30至60℃之間，特別是在-20至50℃之間。
反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)所使用的羧酸化合物和胺化合物的種類適當(dāng)?shù)卮_定。但反應(yīng)時(shí)間一般為0.1至8小時(shí)就足夠，優(yōu)選1至6小時(shí)。另外，胺化反應(yīng)可在常壓、高壓或低壓任一條件下進(jìn)行。
由此得到的酰胺化合物可在沒有限制的條件下通過任何公知方法進(jìn)行分離和提純。具體地講，當(dāng)使用不與水相混溶的有機(jī)溶劑作為反應(yīng)溶劑時(shí)，可在反應(yīng)后利用酸性溶劑、堿性溶劑或水洗滌，蒸出溶劑，再通過重結(jié)晶或通過硅膠色譜純化的方法提純。另一方面，當(dāng)使用與水相混溶的有機(jī)溶劑作為反應(yīng)溶劑時(shí)，可在反應(yīng)后，使用與水不相混溶的有機(jī)溶劑代替上述溶劑，化合物再通過上述方法提純。當(dāng)使用水作為溶劑時(shí)，加入與水不相混溶的有機(jī)溶劑，使得酰胺化合物通過有機(jī)溶劑提取，化合物再通過上述方法提純。由此，酰胺化合物可有利地工業(yè)制備。
(2)通過利用上述通式(Ⅰ)表示的季銨鹽作為縮合劑，由羧酸化合物與醇化合物反應(yīng)制備酯化合物的方法(下文稱為制備本發(fā)明酯的方法)。
制備本發(fā)明酯的方法可通過與利用縮合劑的常規(guī)方法相同的方式進(jìn)行，只是使用由上述通式(Ⅰ)表示的季銨鹽作為縮合劑。在這里，需要混合包含上述季銨鹽的縮合劑、羧酸化合物和醇化合物，在叔胺化合物存在的條件下將其一起進(jìn)行反應(yīng)。叔胺化合物的存在有助于提高酯化反應(yīng)的速率。在這種情況下，對用作縮合劑的上述通式(Ⅰ)表示的季銨鹽的種類和數(shù)量沒有限制，其種類和數(shù)量可根據(jù)反應(yīng)體系適當(dāng)?shù)卮_定。由上述通式(Ⅰ)表示的季銨鹽全都可用于該制備方法。在它們中，需要使用上面列舉的容易制備、且有望得到高收率的化合物用作縮合劑。當(dāng)縮合劑的量太低時(shí)，縮合反應(yīng)不會完全。當(dāng)縮合劑的量太大時(shí)，收率趨于下降。由此，所使用的縮合劑量為每mol羧酸化合物0.9至3mol，特別是0.95至2.5mol。
另外，作為羧酸化合物，可使用脂族羧酸、芳族羧酸或其中氨基被保護(hù)的氨基酸衍生物，它們與制備本發(fā)明酰胺中使用的羧酸相同。反應(yīng)可在溫和條件下進(jìn)行，在酯化能夠熱分解的化合物時(shí)反應(yīng)非常有效。由此希望使用氨基被保護(hù)的氨基酸衍生物，具體實(shí)例與涉及制備本發(fā)明酰胺的方法中所舉出的相同。
作為本發(fā)明酯制備方法中所用的醇化合物，可在沒有限制的條件下使用含有伯、仲和叔羥基的那些化合物。優(yōu)選使用的醇化合物的具體實(shí)例包括含1至10個(gè)碳原子的脂族醇，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-2-戊醇、3-甲基-3-戊醇、環(huán)丙醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇和環(huán)庚醇；以及含6至12個(gè)碳原子的芳族醇，如苯酚、鄰甲酚、間甲酚、對甲酚、苯甲醇、2-苯基-1-乙醇、1-苯基-1-乙醇和3-苯基-1-丙醇。
在這些醇中，需要使用能夠使得酯化反應(yīng)容易進(jìn)行的那些醇，如甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-戊醇、環(huán)丙醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇、環(huán)庚醇、苯酚、對甲酚、苯甲醇、2-苯基-1-乙醇和3-苯基-1-丙醇。這些醇化合物可全部以工業(yè)原料或試劑得到。
用于制備本發(fā)明酯化合物的羧酸化合物和醇化合物的量沒有特別的限制，但考慮到醇化合物的羥基與羧酸化合物的羧基以化學(xué)計(jì)量進(jìn)行反應(yīng)，且醇化合物本身用作溶劑的事實(shí)，對其上限沒有限制，只要所使用的一元醇的摩爾數(shù)等于羧酸化合物的羧基摩爾數(shù)。但是，相對于羧酸化合物，當(dāng)醇化合物的量過大時(shí)，每批酯化合物的收率會減小，這是不經(jīng)濟(jì)的。所以，醇化合物的用量應(yīng)當(dāng)使得醇化合物中羧酸的濃度小于0.1％(重量)。
根據(jù)需要，用于制備本發(fā)明酯的方法中的叔胺化合物可在沒有限制的條件下使用，只要該化合物含有叔氨基即可?？捎欣厥褂玫氖灏肪唧w實(shí)例包括脂族叔胺，如N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-乙基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基二氫吲哚、N-甲基異二氫吲哚、三乙胺、三丁胺、二甲基異丙胺、二甲基環(huán)己胺、N,N,N′,N′-四甲基乙二胺、N,N,N′,N′-四甲基丙二胺和N,N,N′,N′-四甲基丁二胺；以及芳族叔胺，如吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二甲基苯甲胺、N,N-二乙基苯甲胺、N-甲基吲哚、N-甲基異吲哚、N-甲基吡咯、中氮茚和N-甲基咔唑。在它們中，從容易進(jìn)行酯化反應(yīng)的角度來講，希望使用N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、N-甲基吡咯烷、N-乙基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、三乙胺、三丁胺、二甲基異丙胺、二甲基環(huán)己胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二甲基苯甲胺和N,N-二乙基苯甲胺。這些叔胺化合物全部可以以工業(yè)原料或試劑購到。
叔胺化合物的用量沒有特定的限制。然而，從反應(yīng)速率和反應(yīng)后由酯化合物分離的可操作性的角度來講，叔胺的用量需為每摩爾羧酸化合物0.01至3mol，特別是0.05至2mol。
制備本發(fā)明酯化合物的酯化反應(yīng)可使用醇化合物作為溶劑，條件是醇化合物的熔點(diǎn)不高于0℃。然而，反應(yīng)可通過使用任何其它有機(jī)溶劑進(jìn)行。在這種情況下，工業(yè)上可使用的溶劑均可在沒有限制的條件下用作本方法有機(jī)溶劑。可以使用的溶劑與涉及制備本發(fā)明酰胺的方法中列舉的那些溶劑相同?？蛇M(jìn)一步優(yōu)選涉及本發(fā)明酰胺制備法中列舉的溶劑。所述溶劑可同樣反復(fù)使用。當(dāng)使用溶劑時(shí)，羧酸化合物和醇化合物在溶劑中的濃度沒有特定限制。但從反應(yīng)速率和每批收率的角度來講，其量應(yīng)當(dāng)選擇為所生成的酯在溶劑中的濃度為0.1至80％(重量)，優(yōu)選1至60％(重量)。
在叔胺化合物存在條件下包含本發(fā)明季銨鹽的縮合劑、羧酸化合物和醇化合物的混合和反應(yīng)步驟沒有特定的限制。例如，各成分可同時(shí)加入到反應(yīng)體系中并混合，或者各成分可按順序加入到反應(yīng)體系中并混合。但從可操作性和反應(yīng)收率來講，需要將反應(yīng)試劑以短時(shí)間間隔按順序加入到維持在預(yù)定溫度的反應(yīng)溶劑中，一起混合。在這里，盡管對添加的四種成分的順序沒有特定限制，但羧酸化合物和叔胺化合物在溶劑中經(jīng)中和反應(yīng)形成鹽一般是很重要的。為此，醇化合物和縮合劑一般在羧酸化合物和胺化合物已經(jīng)加入之后再加入。
羧酸化合物或叔胺化合物均可首先加入。但是，當(dāng)二者一起混合時(shí)，發(fā)生中和反應(yīng)通常會產(chǎn)生中和熱，所以在兩種化合物加入之后反應(yīng)體系立即會因受熱升溫。如果醇化合物和縮合劑已經(jīng)加入，醇化合物和縮合劑反應(yīng)會降低收率，所以縮合劑需要在加入羧酸化合物和叔胺化合物之后，且反應(yīng)體系的溫度下降至預(yù)定溫度時(shí)加入。或者，在加入羧酸化合物和叔胺化合物之前，需要將溶劑溫度下降至足夠的程度。
根據(jù)所使用的羧酸化合物和叔胺化合物的種類，酯化反應(yīng)的最佳反應(yīng)溫度可顯著地不同，此溫度不可明確地定義。但是，當(dāng)溫度過低時(shí)，反應(yīng)速率會變得很慢，當(dāng)溫度過高時(shí)，可發(fā)生副反應(yīng)，如醇化合物與縮合劑的反應(yīng)。所以，反應(yīng)溫度需要在-30至60℃之間，特別是在-20至50℃之間。
反應(yīng)時(shí)間可根據(jù)所使用的醇化合物的種類和量適當(dāng)?shù)卮_定。但反應(yīng)時(shí)間一般為0.1至40小時(shí)就足夠，優(yōu)選1至24小時(shí)。另外，胺化反應(yīng)可在常壓、高壓或低壓任一條件下進(jìn)行。
由此得到的酯化合物可在沒有限制的條件下通過任何公知方法進(jìn)行分離和提純。具體地講，當(dāng)使用不與水相混溶的有機(jī)溶劑作為反應(yīng)溶劑時(shí)，可在反應(yīng)后利用酸性溶劑、堿性溶劑或水洗滌，蒸出溶劑，再通過重結(jié)晶或通過硅膠色譜純化的方法提純。另一方面，當(dāng)使用與水相混溶的有機(jī)溶劑作為反應(yīng)溶劑時(shí)，可在反應(yīng)后使用與水不相混溶的有機(jī)溶劑代替上述溶劑，化合物通過上述方法提純。當(dāng)使用水作為溶劑時(shí)，加入與水不相混溶的有機(jī)溶劑，使得酯化合物通過有機(jī)溶劑提取，化合物通過上述方法提純。由此，酯化合物可有利地工業(yè)制備。
本發(fā)明將通過實(shí)施例加以描述，但這些實(shí)施例僅僅是舉例說明而已，絕非用來限制本發(fā)明。<制備用于實(shí)施例1至84和比較實(shí)施例1和2的縮合劑>
在用于實(shí)施例1至84的含季銨鹽的縮合劑中，其中通式(Ⅰ′)和(Ⅱ)中的X為氯陰離子的那些縮合劑，可通過含有式(Ⅲ)表示的相應(yīng)結(jié)構(gòu)的三嗪化合物與叔胺反應(yīng)制得。另外，其中X為高氯酸根陰離子和其中X為四氟化硼陰離子的那些縮合劑可通過將高氯酸鈉和四氟硼酸鈉加入到反應(yīng)體系中反應(yīng)制得。
用于比較實(shí)施例1和2的碳化二亞胺可在市場上作為試劑購得。<實(shí)施例1>
30ml茄形燒瓶中引入0.30g(2mmol)3-苯基丙酸、0.27g(2.2mmol)乙氧基苯胺和5ml四氫呋喃，然后在室溫下攪拌10分鐘，再加入0.61g(2.2mmol)4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。
反應(yīng)后，蒸出四氫呋喃，加入50ml乙醚，用20ml飽和碳酸鈉水溶液、20ml 1N鹽酸和20ml水洗滌混合物。用硫酸鎂干燥所得有機(jī)相，蒸出乙醚，分離殘留物，通過硅膠柱色譜純化，得到0.46g N-乙氧苯基-3-苯基丙酰胺(收率91％)。<實(shí)施例2至25>
以實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行操作，只是使用表1所示的羧酸化合物、胺化合物和溶劑。結(jié)果示于表1。
表1



<實(shí)施例26至41>
以與實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行操作，只是使用表2所示的縮合劑和溶劑。結(jié)果示于表2。
表2


<實(shí)施例42>
50ml茄形燒瓶中引入0.30g(1mmol)(Z)-2-(2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸、0.33g(1mmol)7-氨基-3-乙酰氧甲基-3-頭孢-4-甲酸叔丁酯和10ml二氯甲烷，然后在室溫下攪拌10分鐘，再加入0.29g(1.05mmol)4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。
反應(yīng)后，以實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行后處理，得到0.49g 7-[(Z)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺]-3-乙酰氧甲基-3-頭孢-4-甲酸叔丁酯(收率80％)。<實(shí)施例43至48>
以實(shí)施例42相同的方式進(jìn)行操作，只是使用表3所示的羧酸化合物、2-氨基噻唑基乙酸衍生物和溶劑。結(jié)果示于表3。
表3


<實(shí)施例49至58>
以實(shí)施例42相同的方式進(jìn)行操作，只是使用表4所示的羧酸化合物、(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸(此化合物為2-氨基噻唑基乙酸衍生物)并使用7-氨基頭孢菌素酸衍生物(用作胺化合物)。結(jié)果示于表4。
表4


<實(shí)施例59>
100ml茄形燒瓶中引入0.54g(2mmol)N-叔丁氧羰基苯基丙氨酸、0.24g(2mmol)乙氧基苯胺和10ml二氯甲烷，然后在室溫下攪拌10分鐘，再加入0.55g(2mmol)4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。
反應(yīng)后，加入30ml水，用30ml二氯甲烷提取三次。收集分離的二氯甲烷溶液，在硫酸鎂上干燥并濃縮。分離殘留物并通過硅膠柱色譜純化，得到0.57g N′-(N-叔丁氧羰基苯基丙氨酰基)乙氧基苯胺(收率78％)。<實(shí)施例60>
100ml茄形燒瓶中引入0.54g(2mmol)N-叔丁氧羰基苯基丙氨酸、0.24g(2mmol)乙氧基苯胺和10ml四氫呋喃，然后在室溫下攪拌10分鐘，再加入0.55g(2mmol)4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物，在室溫下反應(yīng)4小時(shí)。
反應(yīng)后，減壓蒸除溶劑，加入30ml水，用30ml二氯甲烷提取三次。收集分離的二氯甲烷溶液，在硫酸鎂上干燥并濃縮。分離殘留物并通過硅膠柱色譜純化，得到0.64g N′-(N-叔丁氧羰基苯基丙氨?；?乙氧基苯胺(收率87％)。<實(shí)施例61>
以實(shí)施例60相同的方式進(jìn)行操作，只是使用9ml四氫呋喃和1ml水的混合溶液作為溶劑，結(jié)果得到0.62g N′-(N-叔丁氧羰基苯基丙氨?；?乙氧基苯胺(收率84％)。<實(shí)施例62>
以實(shí)施例58相同的方式進(jìn)行操作，只是使用1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1-乙基哌啶鎓氯化物作為縮合劑，結(jié)果得到0.57gN′-(N-叔丁氧羰基苯基丙氨酰基)乙氧基苯胺(收率78％)。<實(shí)施例63>
以實(shí)施例58相同的方式進(jìn)行操作，只是使用(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶鎓高氯酸鹽作為縮合劑，結(jié)果得到0.60g N′-(N-叔丁氧羰基苯基丙氨?；?乙氧基苯胺(收率81％)。<實(shí)施例64>
以實(shí)施例58相同的方式進(jìn)行操作，只是使用0.47g(1mmol)1,4-二(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基乙基哌啶鎓二氯化物作為縮合劑，結(jié)果得到0.62g N′-(N-叔丁氧羰基苯基丙氨酰基)乙氧基苯胺(收率84％)。<實(shí)施例65>
100ml茄形燒瓶中引入1.33g(5mmol)N-叔丁氧基羰基苯基丙氨酸、0.90g(5mmol)乙氧基苯胺甲酯和20ml二氯甲烷，然后在室溫下攪拌10分鐘，再慢慢加入1.43g(5mmol)4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物，在室溫下反應(yīng)4小時(shí)。
反應(yīng)后，加入30ml二氯甲烷，利用30ml水洗滌混合物。分離溶液，在硫酸鎂上干燥，濃縮，分離并通過硅膠柱色譜純化，得到1.80gN-叔丁氧羰基-L-苯基丙氨?；?L-苯基丙氨酸甲酯(收率84％)。<實(shí)施例66>
以實(shí)施例65相同的方式進(jìn)行操作，只是使用1.16g(2.5mmol)1,4-二(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌啶鎓二氯化物作為縮合劑，結(jié)果得到1.83g N-叔丁氧羰基-L-苯基丙氨?；?L-苯基丙氨酸甲酯(收率86％)。<實(shí)施例67至71>
以實(shí)施例65相同的方式進(jìn)行操作，只是以表5所述的條件進(jìn)行。結(jié)果示于表5。
表5

<實(shí)施例72至84>
以實(shí)施例65相同的方式進(jìn)行操作，只是使用表6所示的羧酸化合物，其中氨基酸的氨基如表6所示被保護(hù)，而所用胺化合物氨基酸的羧基如表6所示被保護(hù)。結(jié)果示于表6。
表6


<比較實(shí)施例1>
30ml茄形燒瓶中引入0.3g(2mmol)3-苯基丙酸、0.27g(2.2mmol)乙氧基苯胺和5ml甲醇，然后在室溫下攪拌10分鐘，再加入0.45g(2.2mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺(Wako Junyaku Co.生產(chǎn))，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。
反應(yīng)后，蒸出甲醇，加入50ml乙醚，用20ml飽和碳酸鈉水溶液、20ml 1N鹽酸和20ml水洗滌混合物。用硫酸鎂干燥所得有機(jī)相，蒸出乙醚，分離殘留物，通過硅膠柱色譜純化，得到0.03g N-乙氧苯基-3-苯基丙酰胺(收率5％)。<比較實(shí)施例2>
以比較實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行操作，只是使用鹽酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺(Wako Junyaku Co.生產(chǎn))替代二環(huán)己基碳化二亞胺，結(jié)果得到0.04g少量N-乙氧苯基-3-苯基丙酰胺(收率8％)。<實(shí)施例85>
30ml茄形燒瓶中引入0.30g(2mmol)3-苯基丙酸、0.22g(2.2mmol)N-甲基嗎啉和5ml甲醇，然后在室溫下攪拌10分鐘，再加入0.61g(2.2mmol)4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物(下文縮寫為MMCDMT)，在室溫下反應(yīng)4小時(shí)。
反應(yīng)后，蒸出甲醇，加入50ml乙醚，用20ml飽和碳酸鈉水溶液、20ml 1N鹽酸和20ml水洗滌混合物。用硫酸鎂干燥所得有機(jī)相，蒸出乙醚，分離殘留物，通過硅膠柱色譜純化，得到0.28g 3-苯基丙酸甲酯(收率86％)。<實(shí)施例86至100>
以實(shí)施例85相同的方式進(jìn)行操作，只是使用表7所示的羧酸化合物和醇化合物并使用表7所示量的MMCDMT和N-甲基嗎啉。結(jié)果示于表7。
表7


<實(shí)施例101至116>
以實(shí)施例85相同的方式進(jìn)行操作，只是使用表8所示的縮合劑。結(jié)果示于表8。
表8


<實(shí)施例117>
100ml茄形燒瓶中引入0.54g(2mmol)N-叔丁氧基羰基苯基丙氨酸、0.24g(2.4mmol)N-甲基嗎啉和10ml甲醇，然后在室溫下攪拌10分鐘，再加入0.55g(2mmol)MMCDMT，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。
反應(yīng)后，加入30ml水，利用30ml二氯甲烷提取三次。收集分離的二氯甲烷溶液，在硫酸鎂上干燥，濃縮，分離殘留物，通過硅膠柱色譜純化，得到0.53g N-叔丁氧基羰基苯基丙氨酸甲酯(收率94％)。<實(shí)施例118>
以實(shí)施例117相同的方式進(jìn)行操作，只是使用1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1-乙基哌啶鎓氯化物作為縮合劑，結(jié)果得到0.52g N-叔丁氧基羰基苯基丙氨酸甲酯(收率93％)。<實(shí)施例119>
以實(shí)施例117相同的方式進(jìn)行操作，只是使用(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶鎓高氯酸鹽作為縮合劑，結(jié)果得到0.46g N-叔丁氧基羰基苯基丙氨酸甲酯(收率83％)。<實(shí)施例120>
以實(shí)施例117相同的方式進(jìn)行操作，只是使用1,4-二(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4-二甲基哌啶鎓氯化物作為縮合劑，結(jié)果得到0.50g N-叔丁氧基羰基苯基丙氨酸甲酯(收率90％)。<實(shí)施例121至133>
以實(shí)施例117相同的方式進(jìn)行操作，只是使用表9所示的被保護(hù)氨基酸。結(jié)果示于表9。
表9

<實(shí)施例134>
30ml茄形燒瓶中引入0.30g(2mmol)3-苯基丙酸、0.61g(6mmol)N-甲基嗎啉、0.24g(2.2mmol)苯甲醇和5ml四氫呋喃，然后在室溫下攪拌10分鐘，再加入1.65g(6mmol)MMCDMT，在室溫下反應(yīng)22小時(shí)。
反應(yīng)后，蒸出四氫呋喃，加入50ml乙醚，利用20ml飽和碳酸鈉水溶液、20ml 1N鹽酸和20ml水洗滌混合物。所得有機(jī)相在硫酸鎂上干燥，蒸出乙醚，分離殘留物，通過硅膠柱色譜純化，得到0.43g 3-苯基丙酸苯甲酯(收率89％)。<實(shí)施例135至149>
以實(shí)施例134相同的方式進(jìn)行操作，只是使用表10所示的羧酸化合物、溶劑和醇化合物。結(jié)果示于表10。
表10


<制備縮合劑><制備實(shí)施例1>
500ml茄形燒瓶中引入3.51g(0.02mol)2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪和300ml四氫呋喃，然后在室溫下攪拌10分鐘，再加入2.22g(0.02mol)奎寧環(huán)，在室溫下反應(yīng)10分鐘。抽吸沉淀并過濾，用50ml四氫呋喃洗滌，減壓干燥得到5.20g白色晶體(收率90.7％)。
通過1H-NMR、IR、ESI(電噴霧離子化)-MS和元素分析，得到顯示出下列結(jié)果的白色晶體。
①1H-NMR(CD3OD)σ:2.17(m,6H,c),2.32(m,1H,d),4.03(t,6H,b),4.15(s,6H,a)②IR(KBr,cm-1):1592,1464,1374,1096③ESI-MS:m/z 251.3[(M-Cl)+]④元素分析C12H19ClN4O2:
計(jì)算值C,50.26；H,6.68；N,19.54實(shí)測值C,50.12；H,6.52；N,19.48從上述分析結(jié)果得到，所得白色晶體為下式(Ⅷ)表示的1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)奎寧環(huán)鎓氯化物， 該化合物為本發(fā)明季銨鹽。<制備實(shí)施例2>
以制備實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行操作，只是使用2.54g(0.02mol)3-奎寧環(huán)醇，得到5.95g(收率98.3％)由下列通式(Ⅸ)表示的白色晶體1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-羥基奎寧環(huán)鎓氯化物， 該化合物為本發(fā)明季銨鹽。以制備實(shí)施例1相同的分析方法確定產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。分析結(jié)果如下述。
①1H-NMR(CD3OD)σ:2.06(m,2H,c),2.23(m,1H,c),2.34(m,1H,d),2.47(m,1H,c),3.76(m,1H,g),3.90-4.04(m,4H,b,g),4.15(s,6H,a),4.21(m,1H,b),4.37(m,1H,f),4.77(s,1H,e)②IR(KBr,cm-1):3404,1616,1478,1376,1112③ESI-MS:m/z 267.3[(M-Cl)+]④元素分析C12H19ClN4O3:
計(jì)算值C,47.61；H,6.33；N,18.51實(shí)測值C,47.55；H,6.24；N,18.48<制備實(shí)施例3>
以制備實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行操作，只是使用2.50g(0.02mol)3-奎寧環(huán)酮，得到4.87g(收率81.0％)由下列通式(Ⅹ)表示的白色晶體1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧代奎寧環(huán)鎓氯化物， 該化合物為本發(fā)明季銨鹽。以制備實(shí)施例1相同的分析方法確定產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。分析結(jié)果如下述。
①1H-NMR(CD3OD)σ:2.36(m,2H,c),2.52(m,2H,c),2.92(m,1H,d),4.11(m,2H,b),4.17(s,6H,a),4.36(m,2H,b),4.77(s,2H,e)②IR(KBr,cm-1):1748,1576,1468,1370③ESI-MS:m/z 265.2[(M-Cl)+]④元素分析C12H17ClN4O3計(jì)算值C,47.92；H,5.70；N,18.63實(shí)測值C,47.83；H,5.58；N,18.50<制備實(shí)施例4>
以制備實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行操作，只是使用4.07g(0.02mol)2-氯-4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪和2.22g(0.02mol)奎寧環(huán)，得到5.73g(收率91.0％)由下列通式(Ⅺ)表示的白色晶體1-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)奎寧環(huán)鎓氯化物， 該化合物為本發(fā)明季銨鹽。以制備實(shí)施例1相同的分析方法確定產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。分析結(jié)果如下述。
①1H-NMR(CD3OD)σ:1.22(t,6H,b),2.18(m,6H,d),2.32(m,1H,e),4.04(t,6H,c),4.08(q,4H,a)②IR(KBr,cm-1):1593,1466,1374,1095③ESI-MS:m/z 279.3[(M-Cl)+]④元素分析C14H23ClN4O2:
計(jì)算值C,53.41；H,7.36；N,17.80實(shí)測值C,53.32；H,7.25；N,17.73<制備實(shí)施例5>
以制備實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行操作，只是使用4.07g(0.02mol)2-氯-4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪和2.54g(0.02mol)3-奎寧環(huán)醇，得到6.51g(收率98.4％)由下列通式(Ⅻ)表示的白色晶體1-(4,6-二乙氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-羥基奎寧環(huán)鎓氯化物， 該化合物為本發(fā)明季銨鹽。以制備實(shí)施例1相同的分析方法確定產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。分析結(jié)果如下述。
①1H-NMR(CD3OD)σ:1.23(t,6H,b),2.06(m,2H,d),2.22(m,1H,d),2.35(m,1H,e),2.47(m,1H,d),3.77(m,1H,h),3.89-4.04(m,4H,c,h),4.08(q,4H,b),4.21(m,1H,c),4.37(m,1H,g),4.78(s,1H,f)②IR(KBr,cm-1):3406,1616,1479,1376,1110③ESI-MS:m/z 295. [(M-Cl)+]④元素分析C14H23ClN4O3:
計(jì)算值C,50.83；H,7.01；N,16.94實(shí)測值C,50.75；H,6.90；N,16.79<制備實(shí)施例6>
以制備實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行操作，只是使用6.00g(0.02mol)2-氯-4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪和2.22g(0.02mol)奎寧環(huán)，得到7.42g(收率90.3％)由下列通式(ⅩⅢ)表示的白色晶體1-(4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-奎寧環(huán)鎓氯化物， 該化合物為本發(fā)明季銨鹽.以制備實(shí)施例1相同的分析方法確定產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。分析結(jié)果如下述. ①1H-NMR(CD3OD)σ:2.17(m,6H,c),2.33(m,1H,d),4.03(t,6H,b),7.10-7.36(m,10H,a)②IR(KBr,cm-1):1593,1463,1374,1098③ESI-MS:m/z 375.4[(M-Cl)+]④元素分析C22H23ClN4O2:
計(jì)算值C,64.31；H,5.64；N,13.64實(shí)測值C,64.18；H,5.51；N,13.55<制備實(shí)施例7>
以制備實(shí)施例1相同的方式進(jìn)行操作，只是使用6.00g(0.02mol)2-氯-4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪和2.54g(0.02mol)3-奎寧環(huán)醇，得到8.38g(收率98.1％)由下列通式(ⅩⅣ)表示的白色晶體1-(4,6-二苯氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-羥基奎寧環(huán)鎓氯化物， 該化合物為本發(fā)明季銨鹽。通過與制備實(shí)施例1相同的分析方法確定產(chǎn)物結(jié)構(gòu).分析結(jié)果如下述。
①1H-NMR(CD3OD)σ:2.05(m,2H,c),2.23(m,1H,c),2.34(m,1H,d),2.47(m,1H,c),3.77(m,1H,g),3.91-4.06(m,4H,b,g),4.21(m,1H,b),4.35(m,1H,f),4.77(s,1H,e),7.10-7.35(m,10H,a)②IR(KBr,cm-1):3404,1614,1478,1376,1110③ESI-Ms:m/z 391.4[(M-Cl)+]④元素分析C22H23ClN4O3:
計(jì)算值C,61.90；H,5.43；N,13.12實(shí)測值C,61.83；H,5.31；N,13.02<實(shí)施例150>
30ml茄形燒瓶中引入0.30g(2mmol)3-苯基丙酸、0.27g(2.2mmol)乙氧基苯胺(作為胺化合物)和5ml四氫呋喃(作為溶劑)，然后在室溫下攪拌10分鐘，再加入0.67g(2.2mmol)1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-2-羥基奎寧環(huán)鎓氯化物，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。
反應(yīng)后，蒸出四氫呋喃，加入50ml乙醚，用20ml飽和碳酸鈉水溶液、20ml 1N鹽酸和20ml水洗滌混合物。所得有機(jī)相在硫酸鎂上干燥，蒸出乙醚，分離殘留物，通過硅膠柱色譜純化，得到0.48g N-乙氧苯基-3-苯基丙酰胺(收率95％)。<實(shí)施例151至174>
以實(shí)施例150相同的方式進(jìn)行操作，只是使用表11所示的羧酸化合物和胺化合物。結(jié)果示于表11.
表11


<實(shí)施例175至186>
以實(shí)施例150相同的方式進(jìn)行操作，只是使用表12所示的季銨鹽(在制備實(shí)施例1和3至7中制得)和溶劑。結(jié)果示于表12.
表12

<實(shí)施例187>
50ml茄形燒瓶中引入0.30g(1mmol)(Z)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸(作為羧酸化合物)、0.33g(1mmol)7-氨基-3-乙酰氧甲基-3-頭孢-4-甲酸叔丁酯(作為胺化合物)和10ml二氯甲烷(作為溶劑)，然后在室溫下攪拌10分鐘，再加入作為縮合劑的0.33g(1.1mmol)以制備實(shí)施例2制得的1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-2-羥基奎寧環(huán)鎓氯化物，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。
反應(yīng)后，根據(jù)與實(shí)施例150相同的方式進(jìn)行后處理，得到0.57g7-[(Z)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰胺]-3-乙酰氧甲基-3-頭孢-4-甲酸叔丁酯(收率93％)。<實(shí)施例188至193>
以實(shí)施例187相同的方式進(jìn)行操作，只是使用表13所示的羧酸化合物、2-氨基噻唑乙酸衍生物和溶劑。結(jié)果示于表13。
表13


<實(shí)施例194至203>
以實(shí)施例187相同的方式進(jìn)行操作，只是使用表14所示的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸(屬2-氨基噻唑乙酸衍生物，用作羧酸化合物)并使用7-氨基頭孢菌素酸衍生物作為胺化合物。結(jié)果示于表14。
表14


<實(shí)施例204>
100ml茄形燒瓶中引入0.54g(2mmol)N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸(作為羧酸化合物)、0.24g(2.4mmol)乙氧基苯胺(作為胺化合物)和10ml四氫呋喃(作為溶劑)，然后在室溫下攪拌10分鐘，再加入0.61g(2mmol)制備實(shí)施例2制得的相同1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-2-羥基奎寧環(huán)鎓氯化物(作為縮合劑)，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。
反應(yīng)后，加入30ml水，用30ml二氯甲烷提取三次。收集分離的二氯甲烷溶液，在硫酸鎂上干燥，濃縮，分離殘留物，通過硅膠柱色譜純化，得到0.66g N′-(N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨?；?乙氧基苯胺(收率90％)。<實(shí)施例205>
以實(shí)施例204相同的方式進(jìn)行操作，只是使用制備實(shí)施例1制得的相同1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-2-羥基奎寧環(huán)鎓氯化物作為縮合劑。結(jié)果得到0.65g N′-(N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨?；?乙氧基苯胺(收率88％)。<實(shí)施例206>
以實(shí)施例204相同的方式進(jìn)行操作，只是使用制備實(shí)施例3制得的相同1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-2-羥基奎寧環(huán)鎓氯化物作為縮合劑。結(jié)果得到0.63g N′-(N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨?；?乙氧基苯胺(收率85％)。<實(shí)施例207>
100ml茄形燒瓶中引入1.33g(5mmol)N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸(作為羧酸化合物)、0.90g(5mmol)N-乙氧基苯胺甲酯(作為胺化合物)和20ml二氯甲烷(作為溶劑)，然后在室溫下攪拌10分鐘，再加入1.5lg(5mmol)制備實(shí)施例2制得的相同1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-2-羥基奎寧環(huán)鎓氯化物(作為縮合劑)，在室溫下反應(yīng)4小時(shí)。
反應(yīng)后，加入30ml二氯甲烷，利用30ml水洗滌混合物，在硫酸鎂上干燥，濃縮，分離殘留物，通過硅膠柱色譜純化，得到1.95g N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨?；?L-苯基丙氨酸甲酯(收率91％)。<實(shí)施例208>
以實(shí)施例207相同的方式進(jìn)行操作，只是使用制備實(shí)施例1制得的相同1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-奎寧環(huán)鎓氯化物作為縮合劑。結(jié)果得到1.88g N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨?；?L-苯基胺甲酯(收率88％)。<實(shí)施例209至221>
以實(shí)施例207相同的方式進(jìn)行操作，只是使用表15所示的氨基酸(其中氨基被保護(hù))作為羧酸化合物，并使用表15所示的氨基酸(其中羧基被保護(hù))作為胺化合物。結(jié)果示于表15。
表15


<實(shí)施例222>
30ml茄形燒瓶中引入0.30g(2mmol)3-苯基丙酸(作為羧酸化合物)、0.22g(2.2mmol)N-甲基嗎啉(作為叔胺化合物)和5ml甲醇(作為溶劑)，然后在室溫下攪拌10分鐘，再加入0.61g(2.2mmol)制備實(shí)施例2制得的相同1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-2-羥基奎寧環(huán)鎓氯化物，在室溫下反應(yīng)4小時(shí)。
反應(yīng)后，蒸出甲醇，加入50ml乙醚，用20ml飽和碳酸鈉水溶液、20ml 1N鹽酸和20ml水洗滌混合物。所得有機(jī)相在硫酸鎂上干燥，蒸出乙醚，分離殘留物，通過硅膠柱色譜純化，得到0.29g 3-苯基丙酸甲酯(收率88％)。<實(shí)施例223至237>
以實(shí)施例222相同的方式進(jìn)行操作，只是使用表16所示的羧酸化合物、醇化合物和縮合劑，并使用表16所示量的N-甲基嗎啉，得到酯化合物。結(jié)果示于表16。
表16


<實(shí)施例238至243>
以實(shí)施例222相同的方式進(jìn)行操作，只是使用表17所示的縮合劑，得到酯化合物。結(jié)果示于表17。
表17

<實(shí)施例244>
100ml茄形燒瓶中引入0.54g(2mmol)N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸(作為羧酸化合物)、0.24g(2.4mmol)N-甲基嗎啉(作為叔胺化合物)和10ml甲醇(作為醇化合物)，然后在室溫下攪拌10分鐘，再加入0.61g(2mmol)制備實(shí)施例2制得的相同1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-羥基奎寧環(huán)鎓氯化合物(作為縮合劑)，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。
反應(yīng)后，加入30m1水，用30ml二氯甲烷提取三次。收集分離的二氯甲烷溶液，在硫酸鎂上干燥，濃縮，分離殘留物，通過硅膠柱色譜純化，得到0.53g N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸甲酯(收率94％)。<實(shí)施例245>
以實(shí)施例244相同的方式進(jìn)行操作，只是使用制備實(shí)施例1制得的相同1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)奎寧環(huán)鎓氯化物作為縮合劑。結(jié)果得到0.52g N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸甲酯(收率93％) 。<實(shí)施例246>
以實(shí)施例244相同的方式進(jìn)行操作，只是使用制備實(shí)施例3制得的相同1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧代奎寧環(huán)鎓氯化物作為縮合劑。結(jié)果得到0.49g N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸甲酯(收率88％)。<實(shí)施例247至259>
以實(shí)施例244相同的方式進(jìn)行操作，只是使用表18所示被護(hù)的氨基酸作為羧酸化合物，得到酯化合物。結(jié)果示于表18。
表18


<實(shí)施例260>
30ml茄形燒瓶中引入0.30g(2mmol)3-苯基丙酸(作為羧酸化合物)、0.61g(6mmol)N-甲基嗎啉(作為叔胺化合物)、0.24g(2.2mmol)苯甲醇(作為醇化合物)和5ml四氫呋喃，然后在室溫下攪拌10分鐘，再加入1.82g(6mmol)制備實(shí)施例2制得的相同1-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-3-羥基奎寧環(huán)鎓氯化合物(作為縮合劑)，在室溫下反應(yīng)22小時(shí)。
反應(yīng)后，蒸出四氫呋喃，加入50ml乙醚，用20ml飽和碳酸鈉水溶液、20ml 1N鹽酸和20ml水洗滌混合物。所得有機(jī)相在硫酸鎂上干燥，蒸出乙醚，分離殘留物，通過硅膠柱色譜純化，得到0.43g 3-苯基丙酸苯甲酯(收率90％)。<實(shí)施例261>
向100ml茄形燒瓶中引入2.65g(0.01mol)N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸、1.21g(0.01mol)2-苯乙胺和45ml乙酸乙酯(水含量為300ppm)，然后攪拌10分鐘，再加入2.77g(0.01mol)4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。
反應(yīng)后，用30ml水、30ml 1N鹽酸和30ml 1N氫氧化鈉水溶液洗滌反應(yīng)溶液。之后減壓蒸出乙酸乙酯，分離殘留物，通過硅膠柱色譜純化，得到3.30g N′-(N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨?；?-2-苯乙胺(收率90％)。
接著，僅將乙酸乙酯從上述反應(yīng)回收的水和乙酸乙酯混合溶液中分離出來，加入新的乙酸乙酯，使體積為45ml(水含量為29100ppm)，以上述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。得到3.26g N′-(N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酰基)-2-苯乙胺(收率88％)。
重復(fù)相同的操作，配成45ml乙酸乙酯(水含量為29000ppm)，進(jìn)行相同的反應(yīng)，得到3.26g N′-(N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨?；?-2-苯乙胺(收率88％)，沒有顯示出變化。<實(shí)施例262>
100ml茄形燒瓶中引入2.65g(0.01mol)N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸、1.21g(0.01mol)2-苯乙胺和45ml四氫呋喃(水含量為50ppm)，然后攪拌10分鐘，再加入2.77g(0.01mol)4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物，在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。
反應(yīng)后，減壓蒸出四氫呋喃，向殘留物中加入45ml乙酸乙酯，用30ml水、30ml 1N鹽酸和30ml 1N氫氧化鈉水溶液洗滌反應(yīng)溶液。之后減壓蒸出乙酸乙酯，分離殘留物，通過硅膠柱色譜純化，得到3.35g N′-(N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨?；?-2-苯乙胺(收率91％)。
接著，上述反應(yīng)回收的四氫呋喃中加入新的四氫呋喃，使體積為45ml(水含量為4000ppm)，以上述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。得到3.30gN′-(N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨?；?-2-苯乙胺(收率90％)。
重復(fù)相同的操作，配成45ml乙酸乙酯(水含量為7100ppm)，進(jìn)行相同的反應(yīng)，得到3.32g N′-(N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨?；?-2-苯乙胺(收率90％)。<實(shí)施例263>
100ml茄形燒瓶中引入2.65g(0.01mol)N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸、1.01g(0.0lmol)N-甲基嗎啉和45ml甲醇(水含量為100ppm)，然后攪拌10分鐘，再加入2.77g(0.0lmol)4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物，在室溫下反應(yīng)4小時(shí)。
反應(yīng)后，蒸出甲醇，殘留物中加入50ml乙醚，用30ml水、30ml1N鹽酸和30ml 1N氫氧化鈉水溶液洗滌混合物。之后減壓蒸出乙醚，分離殘留物，通過硅膠柱色譜純化，得到2.60g N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸甲酯(收率93％)。
接著，上述反應(yīng)回收的甲醇中加入新的乙酸乙酯，使體積為45ml(水含量為29100ppm)，以上述相同的方式進(jìn)行反應(yīng)。得到2.59gN′-(N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酰基)-2-苯乙胺(收率93％)。
重復(fù)相同的操作，配制45ml乙酸乙酯(水含量為3900ppm)，進(jìn)行相同的反應(yīng)，得到2.61g N′-(N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨?；?-2-苯乙胺(收率93％)。
權(quán)利要求
1.一種制備羧酸衍生物的方法，該方法包括將下列通式(Ⅰ)表示的季銨鹽、羧酸化合物及含有親核官能團(tuán)的化合物混合，使得羧酸與含有親核官能團(tuán)的化合物進(jìn)行縮合， 其中E為含有一個(gè)或兩個(gè)叔氨基的一價(jià)或二價(jià)有機(jī)基團(tuán)；當(dāng)E為一個(gè)叔氨基時(shí)，n為1，當(dāng)E為兩個(gè)叔氨基時(shí)，n為2；R1和R2彼此獨(dú)立，各自為含1至4個(gè)碳原子的烷基或含6至8個(gè)碳原子的芳基；a為1或2，且當(dāng)n為1時(shí)，a為1；以及Z-(n/a)是化合價(jià)為(n/a)的抗衡陰離子。
2.一種制備羧酸衍生物的方法，該方法包括將由下列通式(Ⅰ)表示的除了4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓鹽之外的季銨鹽與羧酸化合物接觸，生成反應(yīng)衍生物，將該反應(yīng)衍生物與含有親核官能團(tuán)的化合物接觸，所述羧酸衍生物為所述含親核官能團(tuán)的化合物和所述羧酸化合物的縮合物， 其中E為含有一個(gè)或兩個(gè)叔氨基的一價(jià)或二價(jià)有機(jī)基團(tuán)；當(dāng)E為一個(gè)叔氨基時(shí)，n為1，當(dāng)E為兩個(gè)叔氨基時(shí)，n為2；R1和R2彼此獨(dú)立，各自為含1至4個(gè)碳原子的烷基或含6至8個(gè)碳原子的芳基；a為1或2，且當(dāng)n為1時(shí)，a為1；以及Z-(n/a)是化合價(jià)為(n/a)的抗衡陰離子。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的制備羧酸衍生物的方法，其中用作縮合劑的季銨鹽為除了4-(4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓鹽之外的季銨鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)制備羧酸衍生物的方法，其中縮合反應(yīng)在水、質(zhì)子有機(jī)溶劑和含水有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求4制備羧酸衍生物的方法，其中反復(fù)使用含水有機(jī)溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)制備羧酸衍生物的方法，其中含親核官能團(tuán)的化合物為胺化合物，羧酸衍生物為酰胺化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6制備羧酸衍生物的方法，其中利用2-氨基噻唑基乙酸衍生物作為羧酸化合物、利用7-氨基頭孢菌素酸衍生物作為胺化合物制備作為酰胺化合物的頭孢化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求6制備羧酸衍生物的方法，其中以氨基被保護(hù)的氨基酸衍生物作為羧酸化合物、并以羧基被保護(hù)的氨基酸衍生物作為胺化合物制備作為酰胺化合物的肽化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一制備羧酸衍生物的方法，其中含親核官能團(tuán)的化合物為醇化合物，羧酸衍生物為酯化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9制備羧酸衍生物的方法，其中以氨基被保護(hù)的氨基酸衍生物用作羧酸化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)制備羧酸衍生物的方法，其中通式(Ⅰ)表示的季銨鹽為選自下列式(Ⅰ′)和(Ⅱ)表示的季銨鹽中至少一種 其中R1和R2彼此獨(dú)立，各自為含1至4個(gè)碳原子的烷基或含6至8個(gè)碳原子的芳基；E′為含有一個(gè)叔氨基的一價(jià)有機(jī)基團(tuán)；以及X-為氯陰離子、高氯酸根陰離子或四氟化硼陰離子，和 其中R1和R2彼此獨(dú)立，各自為含1至4個(gè)碳原子的烷基或含6至8個(gè)碳原子的芳基；以及X-為氯陰離子、高氯酸根陰離子或四氟化硼陰離子。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)制備羧酸衍生物的方法，其中通式(Ⅰ)表示的季銨鹽為下列通式(Ⅲ)表示的季銨鹽， 其中R1和R2彼此獨(dú)立，各自為含1至4個(gè)碳原子的烷基或含6至8個(gè)碳原子的芳基；而由-R3-表示的基團(tuán)為下列基團(tuán)之一， 和X-為氯陰離子、高氯酸根陰離子或四氟化硼陰離子。
13.通式(Ⅲ)表示的季銨鹽， 其中R1和R2彼此獨(dú)立，各自為含1至4個(gè)碳原子的烷基或含6至8個(gè)碳原子的芳基；而由-R3-表示的基團(tuán)為下列基團(tuán)之一， 和X-為氯陰離子、高氯酸根陰離子或四氟化硼陰離子。
14.下列通式(Ⅰ)表示的除了4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓鹽之外的季銨鹽縮合劑， 其中E為含有一個(gè)或兩個(gè)叔氨基的一價(jià)或二價(jià)有機(jī)基團(tuán)；當(dāng)E為一個(gè)叔氨基時(shí)，n為1，當(dāng)E為兩個(gè)叔氨基時(shí)，n為2；R1和R2彼此獨(dú)立，各自為含1至4個(gè)碳原子的烷基或含6至8個(gè)碳原子的芳基；a為1或2，且當(dāng)n為1時(shí)，a為1；以及Z-(n/a)是化合價(jià)為(n/a)的抗衡陰離子。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的縮合劑，其中通式(Ⅰ)表示的季銨鹽為選自下列式(Ⅰ′)和(Ⅱ)表示的季銨鹽中至少一種 其中R1和R2彼此獨(dú)立，各自為含1至4個(gè)碳原子的烷基或含6至8個(gè)碳原子的芳基；E′為含有一個(gè)叔氨基的一價(jià)有機(jī)基團(tuán)；以及X-為氯陰離子、高氯酸根陰離子或四氟化硼陰離子，和 其中R1和R2彼此獨(dú)立，各自為含1至4個(gè)碳原子的烷基或含6至8個(gè)碳原子的芳基；以及X-為氯陰離子、高氯酸根陰離子或四氟化硼陰離子。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的縮合劑，其中通式(Ⅰ)表示的季銨鹽為下列通式(Ⅲ)表示的季銨鹽， 其中R1和R2彼此獨(dú)立，各自為含1至4個(gè)碳原子的烷基或含6至8個(gè)碳原子的芳基；以及由-R3-表示的基團(tuán)為下列基團(tuán)之一， 和X-為氯陰離子、高氯酸根陰離子或四氟化硼陰離子。
17.由下列通式(Ⅰ)表示的除了4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓鹽之外的季銨鹽縮合劑， 其中E為含有一個(gè)或兩個(gè)叔氨基的一價(jià)或二價(jià)有機(jī)基團(tuán)；當(dāng)E為一個(gè)叔氨基時(shí)，n為1，當(dāng)E為兩個(gè)叔氨基時(shí)，n為2；R1和R2彼此獨(dú)立，各自為含1至4個(gè)碳原子的烷基或含6至8個(gè)碳原子的芳基；a為1或2，且當(dāng)n為1時(shí)，a為1；以及Z-(n/a)是化合價(jià)為(n/a)的抗衡陰離子。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備羧酸衍生物的方法,該方法包括將分子中含有特定三嗪環(huán)的季銨鹽、羧酸化合物及含有親核官能團(tuán)的化合物混合,使得羧酸與含有親核官能團(tuán)的化合物進(jìn)行縮合。本發(fā)明進(jìn)一步提供包含季銨鹽的縮合劑。所述縮合反應(yīng)在溫和條件下進(jìn)行,在保持高收率的情況下生成羧酸衍生物,特別是酰胺化合物或酯化合物。
文檔編號C07C323/59GK1304392SQ00800795
公開日2001年7月18日 申請日期2000年2月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月8日
發(fā)明者巖崎史哲, 三春美智子, 平野直樹, 西條昌子, 谷升平, 國嶋崇隆, 寺尾啟二 申請人:株式會社德山