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  • 新型亞氨基糖及它們的應(yīng)用

    文檔序號(hào):8384722閱讀:671來(lái)源:國(guó)知局
    新型亞氨基糖及它們的應(yīng)用
    【專利說(shuō)明】
    [0001] 相關(guān)申請(qǐng)的奪叉引用
    [0002] 本申請(qǐng)根據(jù)美國(guó)法典第35編第119節(jié)(e)要求2012年6月6日遞交的第 61/656, 265號(hào)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的權(quán)益,該申請(qǐng)的內(nèi)容通過(guò)全文引用的方式并入本專利申請(qǐng) 中。
    技術(shù)領(lǐng)域
    [0003] 本申請(qǐng)涉及新型亞氨基糖及它們的制備方法和用途,尤其涉及基于脫氧野尻霉素 的新型化合物及它們的制備方法和用途。仍然需要新型抗病毒的亞氨基糖。

    【發(fā)明內(nèi)容】

    [0004] 在一個(gè)實(shí)施方式中,提供了由通式表示的化合物:
    [0005] A-L-IS
    [0006] 其中,A為疏水分子遞送部分,L為連接部分,IS為亞氨基糖部分或其類似物。一 個(gè)實(shí)施方式為具有式I的化合物:
    [0007]
    【主權(quán)項(xiàng)】
    1. 一種具有式I的化合物: 其中:
    札為C2-c6的烷基或氧雜烷基; Y為0或CH2; z選自(ch2)3-o-ch2、(ch2)e
    當(dāng)Z
    &為a)直鏈的或支鏈的C1(|-C16的烷基或亞烷基和 H;且 當(dāng)Z為(CH2) 3-〇-CH2、(CH2) 5或,R2為b)直鏈的或支鏈的 c1Q-c2(l的烷基或亞烷基;
    評(píng):至W4均獨(dú)立地選自H或醇保護(hù)基;以及 父:至X4均獨(dú)立地選自H或C 的烷基。
    2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,所述化合物具有式II
    3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中,RC5的烷基。
    4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中,-Z-Y-)
    并且其 中,乂1至乂4均獨(dú)立地選自H或甲基。
    5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物,其中,X4為甲基,并且其中,R2-Z-Y-為
    W 〇
    6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物,其中,X:至X4均為甲基,且R:為C5的烷基。
    7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中,W:至W4均為H。
    8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中,1?2為

    9. 一種制備式 的化合物的方法,所述 方法包括: I) 將式I 的化合物和式:
    ) 的化合物縮甘, 其中: 札為C2-c6的烷基或氧雜烷基; Y為0或CH2; Z選 自(CH2)3-〇-CH2、(CH2)5、

    當(dāng)z,t,札為a)直鏈的或支鏈的C1(|-(:16的烷基或亞烷基
    入3 和H;且 當(dāng)Z為(CH2)3-〇-CH2、(CH2)5或
    時(shí),馬為b)直鏈的或支鏈的 c1Q-c2(l的烷基或亞烷基; 在所述式I的化合物中的1至W4均獨(dú)立地選自H或醇保護(hù)基; 在所述式III的化合物中的1至W4均獨(dú)立地選自醇保護(hù)基;以及 父:至X4均獨(dú)立地選自H或Ci_2的烷基。
    10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法,其中,所述式I的化合物為
    及所述式III的化合物為
    11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法,其中,Y為0。
    12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法,還包括將式VRrZ-Y-1
    的化合物去保 護(hù)以形成所述式:
    的化合物。
    13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法,還包括將R2-Z-〇H和PrC
    反應(yīng)以形成所 述另
    的化合物,其中,Pi為醇保護(hù)基。
    14. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法,還包括將R^Z-Y-Ri-OH轉(zhuǎn)化成所述式 IV
    的化合物。
    15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法,還包括將R2-Z-Y-R「0P2去保護(hù)以形成R2-Z-Y-R「0H, 其中,P2為醇保護(hù)基。
    16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法,還包括將R2-Z-〇H和PW-Ri-Oh反應(yīng)以形成 馬-Z-Y-Ri-Oh,其中,P3為醇保護(hù)基。
    17. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法,其中,-Z-Y-: 并且其 中,乂1至乂4均獨(dú)立地選自H或甲基。
    18. -種由式XX'表示的化合物 其中:
    Ri為連接部分,優(yōu)選為(CH2)P,可選地具有一個(gè)或多個(gè)雜原子取代基,或?yàn)?(CH2CH2XCH2CH2)q;p為 2 至 20 的整數(shù); Y為化學(xué)鍵、CH2、S、N(R3)、或 0 ; Z為本文所述的疏水分子遞送部分,優(yōu)選為生育酚、生育三烯酚、膽固醇、依澤替米貝、 或其類似物; a表示從1至7的整數(shù),條件為所述環(huán)也可以含有至少一個(gè)不飽和的C-C鍵,其中,n>l; b表示從1至(a+2)的整數(shù); y表示1或2,z表示從1至(y+7)的整數(shù); R' 表示OH;OR" ; = 0 ;NH2;N3;SH;SOXR" ;鹵基;CN;N02;NR"R3; (NR")NR"R3;NH(NR")NR"R3;CO2R3;CONR"R3;NR3COR" ;NR3S02R";P(0) (OR")2;C卜15的烷基或烯基,可選地被一個(gè) 或多個(gè)OH、OR"、= 0、NH2、N3、SH、S0xR"、鹵基、CN、N02、NR"R3、(NR")NR"R3、NH(NR")NR"R3、 C02R3、CONR"R3、NR3C0R,,、NR3S02R,,、P(0) (OR")2、芳基或碳環(huán)基取代;碳環(huán)基或芳基,兩者中 的一者可選地被一個(gè)或多個(gè) 〇H、0R"、= 0、NH2、N3、SH、S0xR3、鹵基、CN、N02、NR"R3、(NR") NR"R3、NH(NR")NR"R3、C02R3、C0NR"R3、NR3C0R"、NR3S02R"、P(0) (0R")2、Cg的烷基(可選 地被一個(gè)或多個(gè) 〇H、OR"、= 0、NH2、N3、鹵基、CN、N02、NR"R3、C02R3、C0NR"R3、芳基或碳環(huán)基 取代);〇_糖基;C-糖基;0-硫酸酯基;0-磷酸酯基或與環(huán)內(nèi)碳一起形成螺環(huán)的基團(tuán),條件 為(a)兩個(gè)0H基團(tuán)可以不被附接到相同的環(huán)內(nèi)碳原子上、(b)當(dāng)僅有一個(gè)R'取代基時(shí),所 述R'取代基含有直接與環(huán)內(nèi)碳原子鍵合的氧原子、及(c)當(dāng)b>l或z>l時(shí),任何兩個(gè)R'取 代基可以一起形成可選的雜環(huán)(例如碳環(huán)、環(huán)醚或縮醛); R"表示H;(V6的烷基,可選地被一個(gè)或多個(gè)0H取代;芳基或(V3的烷基,可選地被芳基 取代;SiR33; R3表不H;C^的烷基,可選地被一個(gè)或多個(gè)0H取代; R"和R3可選地形成4元環(huán)至8元環(huán),含有一個(gè)或多個(gè)0基團(tuán)、SOx基團(tuán)或NR3基團(tuán); X表示從0至2(包括端點(diǎn))的整數(shù)。
    19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物,其中,Z為
    其中,乂1至乂4均為甲基,R1為(:5的烷基,虛線代表可選的雙鍵,并且其中,每個(gè)鍵合到sp3碳的甲基可以獨(dú)立地為R型或S型。
    20. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物,其中,Z為
    且所述虛線中的至少一個(gè)表示與所述連接基團(tuán)結(jié)合的化學(xué)鍵。
    21. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物,其中,Z為膽固醇衍生物。
    22. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物,其中,Z為二?;视偷难苌铩?br>23. -種由式Y(jié)Y'表示的化合物 其中:
    札為連接部分,優(yōu)選為(CH2)P,可選地具有一個(gè)或多個(gè)雜原子取代基,或?yàn)?(CH2CH2XCH2CH2)q;p為2至20的整數(shù),或q為1至10的整數(shù); Y為化學(xué)鍵、CH2、S、N(R3)、或 0 ; Z為本文所述的疏水分子遞送部分,優(yōu)選為生育酚、生育三烯酚、膽固醇、依澤替米貝、 或其類似物; Z'表示0或從1至7的整數(shù),條件為所述環(huán)也可以包含至少一個(gè)不飽和的C-C鍵; b表示從1至(a+2)的整數(shù); y表示1或2,z表示從1至(y+7)的整數(shù); 在每個(gè)例子中,R' 表示OH;OR" ; = 0 ;NH2;N3;SH;SOXR" ;鹵基;CN;N02;NR"R3; (NR")NR"R3;NH(NR")NR"R3;CO2R3;CONR"R3;NR3C0R";NR3S02R";P(0) (OR")2;C卜15的烷基或烯基, 可選地被一個(gè)或多個(gè) 〇H、0R"、= 0、NH2、N3、SH、S0xR"、鹵基、CN、N02、NR"R3、(NR")NR"R3、 NH(NR")NR"R3、C02R3、CONR"R3、NR3C0R"、NR3S02R"、P(0) (OR")2、芳基或碳環(huán)基取代;碳環(huán)基 或芳基,兩者中的一者可選地被一個(gè)或多個(gè)〇H、OR"、= 0、NH2、N3、SH、S0xR3、鹵基、CN、N02、 NR"R3、(NR")NR"R3、NH(NR")NR"R3、C02R3、C0NR"R3、NR3C0R"、NR3S02R"、P(0) (OR")2、Cg的 烷基取代(可選地被一個(gè)或多個(gè) 0H、0R"、= 0、NH2、N3、鹵基、CN、N02、NR"R3、C02R3、C0NR"R3、 芳基或碳環(huán)基取代);〇_糖基;C-糖基;0-硫酸酯基;0-磷酸酯基或與環(huán)內(nèi)碳一起形成螺環(huán) 的基團(tuán),條件為(a)兩個(gè)0H基團(tuán)可以不被附接到相同的環(huán)內(nèi)碳原子上、(b)當(dāng)僅有一個(gè)R' 取代基時(shí),所述R'取代基含有直接與環(huán)內(nèi)碳原子鍵合的氧原子、及(c)當(dāng)b>l或z>l時(shí),任 何兩個(gè)R'取代基可以一起形成可選的雜環(huán)(例如碳環(huán)、環(huán)醚或縮醛); R"表示H ;(V6的烷基,可選地被一個(gè)或多個(gè)0H取代;芳基或(V3的烷基,可選地被芳基 取代;SiR33; R3表不H ;C^的烷基,可選地被一個(gè)或多個(gè)OH取代; R"和R3可選地形成4元環(huán)至8元環(huán),含有一個(gè)或多個(gè)0基團(tuán)、SOx基團(tuán)或NR 3基團(tuán); X表示從0至2(包括端點(diǎn))的整數(shù); 在結(jié)構(gòu)YY中的點(diǎn)線表示在任何兩個(gè)不同的環(huán)碳原子之間包含2個(gè)或3個(gè)碳原子的可 選的橋,每個(gè)或所有的橋或橋頭碳原子可選地被R'取代。
    24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物,其中,Z為
    其中,乂1至乂4均為甲基,R1為(:5的烷基,虛線代表可選的雙鍵,并且其中,每個(gè)鍵合到sp3碳的甲基可以獨(dú)立地為R型或S型。
    25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物,其中,Z為
    且所述虛線中的至少一個(gè)表示與所述連接基團(tuán)結(jié)合的化學(xué)鍵。
    26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物,其中,Z為膽固醇衍生物。
    27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物,其中,Z為二酰基甘油的衍生物。
    28.根據(jù)權(quán)利要求18或23所述的化合物,其中,Z為Z"-R2,其中Z;選自(CH2)3-〇-CH2、 (CH2)e
    當(dāng)z
    [?,馬為a)直鏈的或支鏈的C1(|-(:16的烷基或亞烷基 和H;且 當(dāng)Z為(CH2)3-〇-CH2、(CH2)5或
    時(shí),馬為b)直鏈的或支鏈的 C1Q-C2(I的烷基或亞烷基;以及 父:至X4均獨(dú)立地選自H或C 的烷基。
    【專利摘要】描述了亞氨基糖化合物,該亞氨基糖化合物通過(guò)生育酚部分、或可替選的生育酚的類似物或選自膽固醇的類似物部分、或其拮抗劑“依澤替米貝”的共價(jià)摻入,具有嵌入的遞送特征;并且可以有廣譜抗病毒活性。這些化合物不同于先前的亞氨基糖化合物,甚至與親脂的亞氨基糖化合物也不同,該親脂的亞氨基糖化合物更疏水并且類似于在體內(nèi)以它們的分配行為成脂蛋白的脂質(zhì)相、細(xì)胞脂滴的細(xì)胞器和生物膜的油脂。這些特征賦予體內(nèi)許多獨(dú)有的遞送屬性,有利于涉及淋巴系統(tǒng)和肝臟的細(xì)胞的病毒感染的治療,特別是這些特征也通常利于人類和動(dòng)物的病毒感染的治療。
    【IPC分類】A61K31-445, A61K31-355, A61P31-12, A61K31-575
    【公開(kāi)號(hào)】CN104703597
    【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380041515
    【發(fā)明人】J·L·基阿佩斯, 彼得·萊恩, 雷蒙德·德韋克, 妮科爾·齊茲曼, 斯蒂芬妮·波洛克
    【申請(qǐng)人】尤尼特爾濾過(guò)性微生物學(xué)有限責(zé)任公司, 牛津大學(xué)之校長(zhǎng)及學(xué)者
    【公開(kāi)日】2015年6月10日
    【申請(qǐng)日】2013年6月5日
    【公告號(hào)】CA2875975A1, EP2858642A1, US8921568, US20130331578, WO2013184780A1
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