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  • 一種l-正纈氨酸的合成方法

    文檔序號(hào):3579358閱讀:440來源:國知局
    專利名稱:一種l-正纈氨酸的合成方法
    技術(shù)領(lǐng)域
    本發(fā)明涉及一種有機(jī)化合物的合成方法,特別是一種氨基酸——L-正纈氨酸的合成方法。
    背景技術(shù)
    分子式如S-1所示的L-正纈氨酸,是合成藥物培多普利(分子式如S-2所示)的關(guān)鍵中間體?,F(xiàn)有的L-正纈氨酸的合成方法較少見于報(bào)道,專利JP7553587采用發(fā)酵法制取,產(chǎn)量約為3.7g/L,遠(yuǎn)低于一般發(fā)酵生產(chǎn)氨基酸的產(chǎn)量,難以滿足工業(yè)化的生產(chǎn)需要。目前,該物質(zhì)的化學(xué)合成法僅中國專利CN1651400有相關(guān)報(bào)道,但是該專利的方法采用了劇毒的丙酮氰醇作為反應(yīng)原料,有其局限性。

    發(fā)明內(nèi)容
    針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題,本發(fā)明提供一種環(huán)境友好,工藝簡(jiǎn)單,成本低的L-正纈氨酸的合成方法。
    本發(fā)明為達(dá)到以上目的,是通過這樣的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的提供一種L-正纈氨酸的合成方法,以正戊酸主要起始原料,依次包括下述步驟1)、酰氯化正戊酸在氯化亞砜的作用下進(jìn)行酰氯化反應(yīng),得到正戊酰氯;反應(yīng)溫度為10℃~78℃,反應(yīng)時(shí)間為1h~8h,氯化亞砜與正戊酸的物質(zhì)的量比為1∶1~5∶1;2)、溴化將所得的正戊酰氯與液溴反應(yīng),得到反應(yīng)液,反應(yīng)溫度50℃~80℃,反應(yīng)時(shí)間1h~10h,液溴與正戊酸的物質(zhì)的量比為1∶1~2∶1;再將所得的反應(yīng)液進(jìn)行脫去氯化亞砜和溴的步驟,得到α-溴代正戊酰氯粗品;3)、氨化將所得的α-溴代正戊酰氯于溶劑中在液氨的作用下氨解1h~12h,反應(yīng)溫度為20℃~100℃,液氨與α-溴代正戊酰氯的物質(zhì)的量比為4∶1~16∶1;再將所得物依次進(jìn)行洗滌、濃縮步驟,得到外消旋α-氨基戊酰胺;4)、拆分將外消旋α-氨基戊酰胺進(jìn)行拆分,得到L-氨基戊酰氨酒石酸鹽;5)、重結(jié)晶將所得L-氨基戊酰氨酒石酸鹽在混合溶劑中重結(jié)晶,得到重結(jié)晶料;6)、水解將所得的重結(jié)晶料用水溶解后與陽離子交換樹脂進(jìn)行離子交換;接著在100℃~150℃的溫度下,用氨水將樹脂上的料洗出后,依次經(jīng)過脫色、脫水、漂洗、干燥。
    本發(fā)明的合成方法,其合成路線如下
    本發(fā)明的L-正纈氨酸的合成方法還作了如下的改進(jìn)步驟3)即氨化反應(yīng)中所用溶劑為鹵代烷烴,溶劑與α-溴代正戊酰氯的重量比為3∶1~5∶1;所述鹵代烷烴為氯仿或二氯甲烷。
    步驟(4)即拆分反應(yīng)中將外消旋α-氨基戊酰氨經(jīng)濃縮后加入L-酒石酸的甲醇溶液中進(jìn)行拆分,得到L-氨基戊酰氨酒石酸鹽,用料重量比為外消旋α-氨基戊酰氨/甲醇/酒石酸=1/3/0.3~1/5/0.5;反應(yīng)溫度0℃~15℃,反應(yīng)時(shí)間1h~3h。
    步驟(5)即重結(jié)晶步驟中將上述所得L-氨基戊酰氨酒石酸鹽與水和活性炭混合,室溫?cái)嚢?.5~2.5h后過濾;再將所得的濾液加入甲醇中進(jìn)行重結(jié)晶,即得重結(jié)晶料;L-氨基戊酰氨酒石酸鹽/水/甲醇的重量比為=1/2/6~1/4/10,活性炭重量為L-氨基戊酰氨酒石酸鹽的10%。
    步驟(6)既水解反應(yīng)中,將重結(jié)晶料溶于8~15倍量的水中;流經(jīng)裝有陽離子交換樹脂的柱子,再將樹脂升溫至100℃~150℃、反應(yīng)1h~2h;反應(yīng)結(jié)束后用5%~10%的氨水將料從樹脂上洗出;再依次經(jīng)過脫色、脫水、漂洗、干燥。
    本發(fā)明采用化學(xué)合成法生產(chǎn)L-正纈氨酸,生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單,成本低,并且采用氨基酸的常用拆分方法就可以得到高質(zhì)量的產(chǎn)品;與傳統(tǒng)的發(fā)酵工藝相比,更是具有產(chǎn)量大,生產(chǎn)周期短等優(yōu)點(diǎn)。
    具體實(shí)施例方式實(shí)施例1一種L-正纈氨酸的合成方法,以正戊酸為主要起始原料,依次經(jīng)下述步驟制成(1)酰氯化,即正戊酰氯的制備在裝有攪拌、回流冷凝管、滴液漏斗、氯化鈣干燥管和溫度計(jì)的燒瓶中,依次加入正戊酸(36.7g,0.36mol)及氯化亞砜(123.9g,1.04mol),油浴加熱,回流78℃反應(yīng)4h,至沒有氯化氫氣體放出。
    (2)溴化,α-溴代戊酰氯的制備保持上步所得液體微沸,反應(yīng)溫度80℃,向燒瓶中滴加用等體積濃硫酸干燥過的液溴(60.5g,0.38mol),滴加過程在5h內(nèi)完成。滴加完畢后停止加熱攪拌,靜置過夜。次日減壓精餾,收集88~90℃/9mmHg餾分68.0g,即為產(chǎn)物α-溴代正戊酰氯,收率95%。
    (3)氨化,即外消旋α-氨基戊酰胺的制備將上步所得α-溴代戊酰氯(68.0g,0.34mol)置于高壓釜中,加入180g氯仿作為溶劑,合上釜蓋后灌入液氨(70g,4.08mol),80℃反應(yīng)10h后開釜,過濾,以90g氯仿洗滌濾餅。合并氯仿相,于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上脫除溶劑,得外消旋α-氨基戊酰胺粗品80g,用于下步拆分。
    (4)拆分將L-酒石酸(40g,0.27mol)溶于400g甲醇中,5℃時(shí)加入上步所得的80g外消旋α-氨基戊酰胺粗品。滴加完畢,繼續(xù)反應(yīng)2h后,出料過濾,濾餅即為拆分產(chǎn)物L(fēng)-氨基戊酰氨酒石酸鹽40g。
    (5)重結(jié)晶將上述所得濾餅(即L-氨基戊酰氨酒石酸鹽)與80g水、4g活性炭混合,5℃攪拌2h后過濾,濾液加入240g甲醇中進(jìn)行重結(jié)晶,即得產(chǎn)物重結(jié)晶L-氨基戊酰氨酒石酸鹽35g。
    (6)水解,即L-正纈氨酸的制備將上步所得產(chǎn)物重結(jié)晶L-氨基戊酰氨酒石酸鹽溶于10倍重量的水中,令溶液流經(jīng)裝有強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂的柱子中;完畢后以水將柱子洗至中性,回收洗液,經(jīng)濃縮可得回收L-酒石酸。然后將柱子升溫至100℃并保溫1h,使酰胺水解;再以5%的氨水洗柱子,收集洗出液,至旋光度為0時(shí)停止收集。將洗出液以活性炭脫色后濃縮脫水,再經(jīng)甲醇淋洗,干燥后即得成品L-正纈氨酸14g,分子式如S-1所示,比旋光度[&alpha;]D20=+22.6]]>(c=10,20%鹽酸中)。
    上述六步的總收率為33%。
    實(shí)施例2一種L-正纈氨酸的合成方法,以正戊酸為主要起始原料,依次經(jīng)下述步驟制成(1)酰氯化,即正戊酰氯的制備在裝有攪拌、回流冷凝管、滴液漏斗、氯化鈣干燥管和溫度計(jì)的燒瓶中,依次加入正戊酸(36.7g,0.36mol)及氯化亞砜(42.9g,0.36mol),油浴加熱,回流50℃反應(yīng)8h,至沒有氯化氫氣體放出。
    (2)溴化,α-溴代戊酰氯的制備保持上步所得液體溫度50℃,向燒瓶中滴加用等體積濃硫酸干燥過的液溴(115.2g,0.72mol),滴加過程在1h內(nèi)完成。滴加完畢后停止加熱攪拌,靜置過夜。次日減壓精餾,收集88~90℃/9mmHg餾分32.0g,即為產(chǎn)物α-溴代戊酰氯,收率45%。
    (3)氨化,即外消旋α-氨基戊酰胺的制備將上步所得α-溴代正戊酰氯(32.0g,0.16mol)置于高壓釜中,加入107g氯仿作為溶劑,合上釜蓋后灌入液氨(43.5g,2.56mol),100℃反應(yīng)12h后開釜,過濾,以53g氯仿洗滌濾餅。合并氯仿相,于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上脫除溶劑,得外消旋α-氨基戊酰胺粗品25g,用于下步拆分。
    (4)拆分將L-酒石酸(7.5g,0.05mol)溶于75g甲醇中,15℃以下加入上步所得的25g外消旋α-氨基戊酰胺粗品。滴加完畢,繼續(xù)反應(yīng)3h后,出料過濾,濾餅即為拆分產(chǎn)物L(fēng)-氨基戊酰氨酒石酸鹽20g。
    (5)重結(jié)晶將上述所得濾餅(即L-氨基戊酰氨酒石酸鹽)與80g水、2.0g活性炭混合,室溫?cái)嚢?h后過濾,濾液加入200g甲醇中進(jìn)行重結(jié)晶,即得產(chǎn)物重結(jié)晶L-氨基戊酰氨酒石酸鹽15g。
    (6)水解,即L-正纈氨酸的制備將上步所得產(chǎn)物重結(jié)晶L-氨基戊酰氨酒石酸鹽溶于15倍重量的水中,令溶液流經(jīng)裝有強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂的柱子中;完畢后以水將柱子洗至中性,回收洗液,經(jīng)濃縮可得回收L-酒石酸。然后將柱子升溫至80℃并保溫2h,使酰胺水解;再以7.5%的氨水洗柱子,收集洗出液,至旋光度為0時(shí)停止收集。將洗出液以活性炭脫色后濃縮脫水,再經(jīng)甲醇淋洗,干燥后即得成品L-正纈氨酸6.0g,分子式如S-1所示,比旋光度[&alpha;]D20=+22.6]]>(c=10,20%鹽酸中)。
    上述六步的總收率為13.8%。
    實(shí)施例3一種L-正纈氨酸的合成方法,以正戊酸為主要起始原料,依次經(jīng)下述步驟制成(1)酰氯化,即正戊酰氯的制備在裝有攪拌、回流冷凝管、滴液漏斗、氯化鈣干燥管和溫度計(jì)的燒瓶中,依次加入正戊酸(36.7g,0.36mol)及氯化亞砜(214.4g,1.80mol),水浴10℃反應(yīng)1h。
    (2)溴化,α-溴代戊酰氯的制備保持上步所得液體溫度65℃,向燒瓶中滴加用等體積濃硫酸干燥過的液溴(86.4g,0.54mol),滴加過程在10h內(nèi)完成。滴加完畢后停止攪拌,靜置過夜。次日減壓精餾,收集88~90℃/9mmHg餾分64.0g,即為產(chǎn)物α-溴代戊酰氯,收率88%。
    (3)氨化,即外消旋α-氨基戊酰胺的制備將上步所得α-溴代正戊酰氯(64.0g,0.32mol)置于高壓釜中,加入16g二氯甲烷作為溶劑,合上釜蓋后灌入液氨(21.6g,1.28mol),20℃反應(yīng)1h后開釜,過濾,以64g二氯甲烷洗滌濾餅。合并氯仿相,于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上脫除溶劑,得外消旋α-氨基戊酰胺粗品40g,用于下步拆分。
    (4)拆分將L-酒石酸(16g,0.052mol)溶于160g甲醇中,0℃以下加入上步所得的40g外消旋α-氨基戊酰胺粗品。滴加完畢,繼續(xù)反應(yīng)1h后,出料過濾,濾餅即為拆分產(chǎn)物L(fēng)-酒石酸α-氨基戊酰胺鹽24g。
    (5)重結(jié)晶將上述所得濾餅(即L-酒石酸α-氨基戊酰胺鹽)與96g水、2.4g活性炭混合,5℃攪拌2h后過濾,濾液加入240g甲醇中進(jìn)行重結(jié)晶,即得產(chǎn)物重結(jié)晶L-酒石酸α-氨基戊酰胺鹽21.0g。
    (6)水解,即L-正纈氨酸的制備將上步所得產(chǎn)物重結(jié)晶L-氨基戊酰氨酒石酸鹽溶于8倍重量的水中,令溶液流經(jīng)裝有強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂的柱子中;完畢后以水將柱子洗至中性,回收洗液,經(jīng)濃縮可得回收L-酒石酸。然后將柱子升溫至60℃并保溫1.5h,使酰胺水解;再以10%的氨水洗柱子,收集洗出液,至旋光度為0時(shí)停止收集。將洗出液以活性炭脫色后濃縮脫水,再經(jīng)甲醇淋洗,干燥后即得成品L-正纈氨酸9.0g,分子式如S-1所示,比旋光度[&alpha;]D20=+22.6]]>(c=10,20%鹽酸中)。
    上述六步的總收率為20.7%。
    以上所述僅為本發(fā)明的若干個(gè)具體實(shí)施方式
    ,應(yīng)當(dāng)指出,對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說,還可以作出許多變型和改進(jìn),例如改變氨水溶液的濃度,所有的變型或改進(jìn)均應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
    權(quán)利要求
    1.一種L-正纈氨酸的合成方法,其特征在于以正戊酸為主要起始原料,依次包括下述步驟1)、酰氯化正戊酸在氯化亞砜的作用下進(jìn)行酰氯化反應(yīng),得到正戊酰氯;反應(yīng)溫度為10℃~78℃,反應(yīng)時(shí)間為1h~8h,氯化亞砜與正戊酸的物質(zhì)的量比為1∶1~5∶1;2)、溴化將所得的正戊酰氯與液溴反應(yīng),得到反應(yīng)液,反應(yīng)溫度50℃~80℃,反應(yīng)時(shí)間1h~10h,液溴與正戊酸的物質(zhì)的量比為1∶1~2∶1;再將所得的反應(yīng)液進(jìn)行脫去氯化亞砜和溴的步驟,得到α-溴代正戊酰氯粗品;3)、氨化將所得的α-溴代正戊酰氯于溶劑中在液氨的作用下氨解1h~12h,反應(yīng)溫度為20℃~100℃,液氨與α-溴代正戊酰氯的物質(zhì)的量比為4∶1~16∶1;再將所得物依次進(jìn)行洗滌、濃縮步驟,得到外消旋α-氨基戊酰胺;4)、拆分將外消旋α-氨基戊酰胺進(jìn)行拆分,得到L-氨基戊酰氨酒石酸鹽;5)、重結(jié)晶將所得L-氨基戊酰氨酒石酸鹽在混合溶劑中重結(jié)晶,得到重結(jié)晶料;6)、水解將所得的重結(jié)晶料用水溶解后與陽離子交換樹脂進(jìn)行離子交換;接著在100℃~150℃的溫度下,用氨水將樹脂上的料洗出后,依次經(jīng)過脫色、脫水、漂洗、干燥。
    2.根據(jù)權(quán)利要求1所述L-正纈氨酸的合成方法,其特征在于所述步驟3)即氨化反應(yīng)中,所用溶劑為鹵代烷烴,溶劑與α-溴代正戊酰氯的重量比為3∶1~5∶1。
    3.根據(jù)權(quán)利要求2所述L-正纈氨酸的合成方法,其特征在于所述鹵代烷烴為氯仿或二氯甲烷。
    全文摘要
    本發(fā)明公開了一種L-正纈氨酸的合成方法,以正戊酸為主要起始原料,依次包括下述步驟1)酰氯化正戊酸在氯化亞砜的作用下進(jìn)行酰氯化反應(yīng),得到正戊酰氯;2)溴化將所得的正戊酰氯與液溴反應(yīng),得到反應(yīng)液,再將所得的反應(yīng)液進(jìn)行脫去氯化亞砜和溴的步驟,得到α-溴代正戊酰氯粗品;3)氨化將所得的α-溴代正戊酰氯于溶劑中在液氨的作用下氨解,再將所得物依次進(jìn)行洗滌、濃縮步驟,得到外消旋α-氨基戊酰胺;4)拆分將外消旋α-氨基戊酰胺進(jìn)行拆分,得到L-氨基戊酰氨酒石酸鹽;5)重結(jié)晶;6)水解。采用本發(fā)明的合成法生產(chǎn)L-正纈氨酸,生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單,成本低,具有產(chǎn)量大,生產(chǎn)周期短等優(yōu)點(diǎn)。
    文檔編號(hào)C07C227/12GK1962613SQ20061015462
    公開日2007年5月16日 申請(qǐng)日期2006年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月10日
    發(fā)明者陳新志, 錢超 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)
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