專利名稱：一種l－正纈氨酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有機(jī)化合物的合成方法，特別是一種氨基酸——L-正纈氨酸的合成方法。
背景技術(shù)：
分子式如S-1所示的L-正纈氨酸，是合成藥物培多普利(分子式如S-2所示)的關(guān)鍵中間體?，F(xiàn)有的L-正纈氨酸的合成方法較少見于報(bào)道，專利JP7553587采用發(fā)酵法制取，產(chǎn)量約為3.7g/L，遠(yuǎn)低于一般發(fā)酵生產(chǎn)氨基酸的產(chǎn)量，難以滿足工業(yè)化的生產(chǎn)需要。目前，該物質(zhì)的化學(xué)合成法僅中國專利CN1651400有相關(guān)報(bào)道，但是該專利的方法采用了劇毒的丙酮氰醇作為反應(yīng)原料，有其局限性。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種環(huán)境友好，工藝簡(jiǎn)單，成本低的L-正纈氨酸的合成方法。
本發(fā)明為達(dá)到以上目的，是通過這樣的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的提供一種L-正纈氨酸的合成方法，以正戊酸主要起始原料，依次包括下述步驟1)、酰氯化正戊酸在氯化亞砜的作用下進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，得到正戊酰氯；反應(yīng)溫度為10℃～78℃，反應(yīng)時(shí)間為1h～8h，氯化亞砜與正戊酸的物質(zhì)的量比為1∶1～5∶1；2)、溴化將所得的正戊酰氯與液溴反應(yīng)，得到反應(yīng)液，反應(yīng)溫度50℃～80℃，反應(yīng)時(shí)間1h～10h，液溴與正戊酸的物質(zhì)的量比為1∶1～2∶1；再將所得的反應(yīng)液進(jìn)行脫去氯化亞砜和溴的步驟，得到α-溴代正戊酰氯粗品；3)、氨化將所得的α-溴代正戊酰氯于溶劑中在液氨的作用下氨解1h～12h，反應(yīng)溫度為20℃～100℃，液氨與α-溴代正戊酰氯的物質(zhì)的量比為4∶1～16∶1；再將所得物依次進(jìn)行洗滌、濃縮步驟，得到外消旋α-氨基戊酰胺；4)、拆分將外消旋α-氨基戊酰胺進(jìn)行拆分，得到L-氨基戊酰氨酒石酸鹽；5)、重結(jié)晶將所得L-氨基戊酰氨酒石酸鹽在混合溶劑中重結(jié)晶，得到重結(jié)晶料；6)、水解將所得的重結(jié)晶料用水溶解后與陽離子交換樹脂進(jìn)行離子交換；接著在100℃～150℃的溫度下，用氨水將樹脂上的料洗出后，依次經(jīng)過脫色、脫水、漂洗、干燥。
本發(fā)明的合成方法，其合成路線如下
本發(fā)明的L-正纈氨酸的合成方法還作了如下的改進(jìn)步驟3)即氨化反應(yīng)中所用溶劑為鹵代烷烴，溶劑與α-溴代正戊酰氯的重量比為3∶1～5∶1；所述鹵代烷烴為氯仿或二氯甲烷。
步驟(4)即拆分反應(yīng)中將外消旋α-氨基戊酰氨經(jīng)濃縮后加入L-酒石酸的甲醇溶液中進(jìn)行拆分，得到L-氨基戊酰氨酒石酸鹽，用料重量比為外消旋α-氨基戊酰氨/甲醇/酒石酸＝1/3/0.3～1/5/0.5；反應(yīng)溫度0℃～15℃，反應(yīng)時(shí)間1h～3h。
步驟(5)即重結(jié)晶步驟中將上述所得L-氨基戊酰氨酒石酸鹽與水和活性炭混合，室溫?cái)嚢?.5～2.5h后過濾；再將所得的濾液加入甲醇中進(jìn)行重結(jié)晶，即得重結(jié)晶料；L-氨基戊酰氨酒石酸鹽/水/甲醇的重量比為＝1/2/6～1/4/10，活性炭重量為L-氨基戊酰氨酒石酸鹽的10％。
步驟(6)既水解反應(yīng)中，將重結(jié)晶料溶于8～15倍量的水中；流經(jīng)裝有陽離子交換樹脂的柱子，再將樹脂升溫至100℃～150℃、反應(yīng)1h～2h；反應(yīng)結(jié)束后用5％～10％的氨水將料從樹脂上洗出；再依次經(jīng)過脫色、脫水、漂洗、干燥。
本發(fā)明采用化學(xué)合成法生產(chǎn)L-正纈氨酸，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，成本低，并且采用氨基酸的常用拆分方法就可以得到高質(zhì)量的產(chǎn)品；與傳統(tǒng)的發(fā)酵工藝相比，更是具有產(chǎn)量大，生產(chǎn)周期短等優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1一種L-正纈氨酸的合成方法，以正戊酸為主要起始原料，依次經(jīng)下述步驟制成(1)酰氯化，即正戊酰氯的制備在裝有攪拌、回流冷凝管、滴液漏斗、氯化鈣干燥管和溫度計(jì)的燒瓶中，依次加入正戊酸(36.7g，0.36mol)及氯化亞砜(123.9g，1.04mol)，油浴加熱，回流78℃反應(yīng)4h，至沒有氯化氫氣體放出。
(2)溴化，α-溴代戊酰氯的制備保持上步所得液體微沸，反應(yīng)溫度80℃，向燒瓶中滴加用等體積濃硫酸干燥過的液溴(60.5g，0.38mol)，滴加過程在5h內(nèi)完成。滴加完畢后停止加熱攪拌，靜置過夜。次日減壓精餾，收集88～90℃/9mmHg餾分68.0g，即為產(chǎn)物α-溴代正戊酰氯，收率95％。
(3)氨化，即外消旋α-氨基戊酰胺的制備將上步所得α-溴代戊酰氯(68.0g，0.34mol)置于高壓釜中，加入180g氯仿作為溶劑，合上釜蓋后灌入液氨(70g，4.08mol)，80℃反應(yīng)10h后開釜，過濾，以90g氯仿洗滌濾餅。合并氯仿相，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上脫除溶劑，得外消旋α-氨基戊酰胺粗品80g，用于下步拆分。
(4)拆分將L-酒石酸(40g，0.27mol)溶于400g甲醇中，5℃時(shí)加入上步所得的80g外消旋α-氨基戊酰胺粗品。滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)2h后，出料過濾，濾餅即為拆分產(chǎn)物L(fēng)-氨基戊酰氨酒石酸鹽40g。
(5)重結(jié)晶將上述所得濾餅(即L-氨基戊酰氨酒石酸鹽)與80g水、4g活性炭混合，5℃攪拌2h后過濾，濾液加入240g甲醇中進(jìn)行重結(jié)晶，即得產(chǎn)物重結(jié)晶L-氨基戊酰氨酒石酸鹽35g。
(6)水解，即L-正纈氨酸的制備將上步所得產(chǎn)物重結(jié)晶L-氨基戊酰氨酒石酸鹽溶于10倍重量的水中，令溶液流經(jīng)裝有強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂的柱子中；完畢后以水將柱子洗至中性，回收洗液，經(jīng)濃縮可得回收L-酒石酸。然后將柱子升溫至100℃并保溫1h，使酰胺水解；再以5％的氨水洗柱子，收集洗出液，至旋光度為0時(shí)停止收集。將洗出液以活性炭脫色后濃縮脫水，再經(jīng)甲醇淋洗，干燥后即得成品L-正纈氨酸14g，分子式如S-1所示，比旋光度[α]D20=+22.6]]>(c＝10，20％鹽酸中)。
上述六步的總收率為33％。
實(shí)施例2一種L-正纈氨酸的合成方法，以正戊酸為主要起始原料，依次經(jīng)下述步驟制成(1)酰氯化，即正戊酰氯的制備在裝有攪拌、回流冷凝管、滴液漏斗、氯化鈣干燥管和溫度計(jì)的燒瓶中，依次加入正戊酸(36.7g，0.36mol)及氯化亞砜(42.9g，0.36mol)，油浴加熱，回流50℃反應(yīng)8h，至沒有氯化氫氣體放出。
(2)溴化，α-溴代戊酰氯的制備保持上步所得液體溫度50℃，向燒瓶中滴加用等體積濃硫酸干燥過的液溴(115.2g，0.72mol)，滴加過程在1h內(nèi)完成。滴加完畢后停止加熱攪拌，靜置過夜。次日減壓精餾，收集88～90℃/9mmHg餾分32.0g，即為產(chǎn)物α-溴代戊酰氯，收率45％。
(3)氨化，即外消旋α-氨基戊酰胺的制備將上步所得α-溴代正戊酰氯(32.0g，0.16mol)置于高壓釜中，加入107g氯仿作為溶劑，合上釜蓋后灌入液氨(43.5g，2.56mol)，100℃反應(yīng)12h后開釜，過濾，以53g氯仿洗滌濾餅。合并氯仿相，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上脫除溶劑，得外消旋α-氨基戊酰胺粗品25g，用于下步拆分。
(4)拆分將L-酒石酸(7.5g，0.05mol)溶于75g甲醇中，15℃以下加入上步所得的25g外消旋α-氨基戊酰胺粗品。滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)3h后，出料過濾，濾餅即為拆分產(chǎn)物L(fēng)-氨基戊酰氨酒石酸鹽20g。
(5)重結(jié)晶將上述所得濾餅(即L-氨基戊酰氨酒石酸鹽)與80g水、2.0g活性炭混合，室溫?cái)嚢?h后過濾，濾液加入200g甲醇中進(jìn)行重結(jié)晶，即得產(chǎn)物重結(jié)晶L-氨基戊酰氨酒石酸鹽15g。
(6)水解，即L-正纈氨酸的制備將上步所得產(chǎn)物重結(jié)晶L-氨基戊酰氨酒石酸鹽溶于15倍重量的水中，令溶液流經(jīng)裝有強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂的柱子中；完畢后以水將柱子洗至中性，回收洗液，經(jīng)濃縮可得回收L-酒石酸。然后將柱子升溫至80℃并保溫2h，使酰胺水解；再以7.5％的氨水洗柱子，收集洗出液，至旋光度為0時(shí)停止收集。將洗出液以活性炭脫色后濃縮脫水，再經(jīng)甲醇淋洗，干燥后即得成品L-正纈氨酸6.0g，分子式如S-1所示，比旋光度[α]D20=+22.6]]>(c＝10，20％鹽酸中)。
上述六步的總收率為13.8％。
實(shí)施例3一種L-正纈氨酸的合成方法，以正戊酸為主要起始原料，依次經(jīng)下述步驟制成(1)酰氯化，即正戊酰氯的制備在裝有攪拌、回流冷凝管、滴液漏斗、氯化鈣干燥管和溫度計(jì)的燒瓶中，依次加入正戊酸(36.7g，0.36mol)及氯化亞砜(214.4g，1.80mol)，水浴10℃反應(yīng)1h。
(2)溴化，α-溴代戊酰氯的制備保持上步所得液體溫度65℃，向燒瓶中滴加用等體積濃硫酸干燥過的液溴(86.4g，0.54mol)，滴加過程在10h內(nèi)完成。滴加完畢后停止攪拌，靜置過夜。次日減壓精餾，收集88～90℃/9mmHg餾分64.0g，即為產(chǎn)物α-溴代戊酰氯，收率88％。
(3)氨化，即外消旋α-氨基戊酰胺的制備將上步所得α-溴代正戊酰氯(64.0g，0.32mol)置于高壓釜中，加入16g二氯甲烷作為溶劑，合上釜蓋后灌入液氨(21.6g，1.28mol)，20℃反應(yīng)1h后開釜，過濾，以64g二氯甲烷洗滌濾餅。合并氯仿相，于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上脫除溶劑，得外消旋α-氨基戊酰胺粗品40g，用于下步拆分。
(4)拆分將L-酒石酸(16g，0.052mol)溶于160g甲醇中，0℃以下加入上步所得的40g外消旋α-氨基戊酰胺粗品。滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)1h后，出料過濾，濾餅即為拆分產(chǎn)物L(fēng)-酒石酸α-氨基戊酰胺鹽24g。
(5)重結(jié)晶將上述所得濾餅(即L-酒石酸α-氨基戊酰胺鹽)與96g水、2.4g活性炭混合，5℃攪拌2h后過濾，濾液加入240g甲醇中進(jìn)行重結(jié)晶，即得產(chǎn)物重結(jié)晶L-酒石酸α-氨基戊酰胺鹽21.0g。
(6)水解，即L-正纈氨酸的制備將上步所得產(chǎn)物重結(jié)晶L-氨基戊酰氨酒石酸鹽溶于8倍重量的水中，令溶液流經(jīng)裝有強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂的柱子中；完畢后以水將柱子洗至中性，回收洗液，經(jīng)濃縮可得回收L-酒石酸。然后將柱子升溫至60℃并保溫1.5h，使酰胺水解；再以10％的氨水洗柱子，收集洗出液，至旋光度為0時(shí)停止收集。將洗出液以活性炭脫色后濃縮脫水，再經(jīng)甲醇淋洗，干燥后即得成品L-正纈氨酸9.0g，分子式如S-1所示，比旋光度[α]D20=+22.6]]>(c＝10，20％鹽酸中)。
上述六步的總收率為20.7％。
以上所述僅為本發(fā)明的若干個(gè)具體實(shí)施方式
，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，還可以作出許多變型和改進(jìn)，例如改變氨水溶液的濃度，所有的變型或改進(jìn)均應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種L-正纈氨酸的合成方法，其特征在于以正戊酸為主要起始原料，依次包括下述步驟1)、酰氯化正戊酸在氯化亞砜的作用下進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，得到正戊酰氯；反應(yīng)溫度為10℃～78℃，反應(yīng)時(shí)間為1h～8h，氯化亞砜與正戊酸的物質(zhì)的量比為1∶1～5∶1；2)、溴化將所得的正戊酰氯與液溴反應(yīng)，得到反應(yīng)液，反應(yīng)溫度50℃～80℃，反應(yīng)時(shí)間1h～10h，液溴與正戊酸的物質(zhì)的量比為1∶1～2∶1；再將所得的反應(yīng)液進(jìn)行脫去氯化亞砜和溴的步驟，得到α-溴代正戊酰氯粗品；3)、氨化將所得的α-溴代正戊酰氯于溶劑中在液氨的作用下氨解1h～12h，反應(yīng)溫度為20℃～100℃，液氨與α-溴代正戊酰氯的物質(zhì)的量比為4∶1～16∶1；再將所得物依次進(jìn)行洗滌、濃縮步驟，得到外消旋α-氨基戊酰胺；4)、拆分將外消旋α-氨基戊酰胺進(jìn)行拆分，得到L-氨基戊酰氨酒石酸鹽；5)、重結(jié)晶將所得L-氨基戊酰氨酒石酸鹽在混合溶劑中重結(jié)晶，得到重結(jié)晶料；6)、水解將所得的重結(jié)晶料用水溶解后與陽離子交換樹脂進(jìn)行離子交換；接著在100℃～150℃的溫度下，用氨水將樹脂上的料洗出后，依次經(jīng)過脫色、脫水、漂洗、干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述L-正纈氨酸的合成方法，其特征在于所述步驟3)即氨化反應(yīng)中，所用溶劑為鹵代烷烴，溶劑與α-溴代正戊酰氯的重量比為3∶1～5∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述L-正纈氨酸的合成方法，其特征在于所述鹵代烷烴為氯仿或二氯甲烷。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種L－正纈氨酸的合成方法，以正戊酸為主要起始原料，依次包括下述步驟1)酰氯化正戊酸在氯化亞砜的作用下進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，得到正戊酰氯；2)溴化將所得的正戊酰氯與液溴反應(yīng)，得到反應(yīng)液，再將所得的反應(yīng)液進(jìn)行脫去氯化亞砜和溴的步驟，得到α－溴代正戊酰氯粗品；3)氨化將所得的α－溴代正戊酰氯于溶劑中在液氨的作用下氨解，再將所得物依次進(jìn)行洗滌、濃縮步驟，得到外消旋α－氨基戊酰胺；4)拆分將外消旋α－氨基戊酰胺進(jìn)行拆分，得到L－氨基戊酰氨酒石酸鹽；5)重結(jié)晶；6)水解。采用本發(fā)明的合成法生產(chǎn)L－正纈氨酸，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，成本低，具有產(chǎn)量大，生產(chǎn)周期短等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07C227/12GK1962613SQ20061015462
公開日2007年5月16日 申請(qǐng)日期2006年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月10日
發(fā)明者陳新志, 錢超 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)